Gemcitabine en maintenance dans les mésothéliomes : une étude randomisée de phase II

En 2003, une étude de phase III démontrait que l’addition de pemetrexed au cisplatine prolongeait significativement la survie des patients atteints de mésothéliome (12,1 mois vs 9,3 mois et HR de décès à 0,77) (cliquer ici). Il a fallu attendre 2015 pour qu’une autre étude de phase III menée par l’IFCT sous la direction de Gérard Zalcman (cliquer ici) démontre que l’addition de bevacizumab à l’association de référence cisplatine-pemetrexed prolongeait aussi significativement la survie des patients atteints de mésothéliome (18,8 mois vs 16,1 mois  et HR de décès à 0,77) (cliquer ici). Hormis ces deux études de phase III positives, aucune autre étude de phase III n’a été positive jusqu’à février 2021 où ont été publiés les résultats d’une étude de phase III comparant cisplatine et pemetrexed à une immunothérapie par nivolumab et ipilimumab : la double immunothérapie prolongeait aussi significativement la survie des patients atteints de mésothéliome (18,1 mois vs 14,1 mois  et HR de décès à 0,74) (cliquer ici). Ainsi les trois associations cisplatine et pemetrexed, cisplatine, pemetrexed et bevacizumab et nivolumab et ipilimumab sont les trois standards recommandés actuellement par le NCCN pour le traitement des mésothéliomes diffus. 

Une autre stratégie a été durant ces dernières années explorée par un groupe académique hollandais : l’administration d’une chimiothérapie par gemcitabine (dont l’activité a été démontrée en phase II) comme traitement de switch maintenance après la première ligne de traitement. Ce sont les résultats d’une étude randomisée de phase II qui viennent d’être publiés. 

Pour être éligibles à cette étude, les patients devaient avoir plus de 18 ans, un mésothéliome non résécable prouvé, un PS de 0 à 2 et une maladie contrôlée  après au moins 4 cycles d’une chimiothérapie associant du pemetrexed à un sel de platine. Ils ne devaient pas avoir notamment de métastases cérébrales non contrôlées ni reçu de radiothérapie. 

Ils étaient alors randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir ou non  de la gemcitabine (1250 mgM2 à J1 et J8 de cycles de 21 jours). Un scanner thoracique était réalisé toutes les 6 semaines.

L'objectif principal était la survie sans progression définie par les investigateurs et revue par un comité radiologique centralisé et indépendant. Pour détecter l’augmentation d’une survie sans progression médiane de 3,5 à 6 mois, il fallait 124 patients. 

Entre mars 2014 et février 2019, 130 patients ont été inclus et randomisés (65 par bras). Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. La durée médiane de suivi était de 36,5 mois. 

Le tableau ci-dessous montre que les survies sans progressions, mesurée par les investigateurs et par le comité indépendant, étaient significativement plus longues dans le bras expérimental : 

Des évènements secondaires de grade 3 et 4 ont été observés chez 33 (52%) patients du bras expérimental et 10 (16%) patients du bras contrôle. Il s’agissait dans le bras gemcitabine d’anémies, de neutropénies, de fatigue ou d’asthénie, de douleurs et d’infections et de douleurs, d’infections, toux et dyspnée dans le bras standard. Un décès d’origine infectieuse lié au traitement a été observé dans le bras gemcitabine.  

Les conclusions de cette étude sont limitées par le fait que cette étude est une étude de phase II et aussi par le fait que la différence de survie sans progression est seule significative car on sait combien l’appréciation de la date de progression peut être difficile dans le mésothéliome, notamment chez certains malades dont la tumeur progresse lentement. Souvenons de plus que, du fait que la randomisation n’a concerné que des malades répondeurs ou stabilisés, ces résultats ne peuvent pas être comparés avec ceux des études dont la randomisation est initiale.  

Les auteurs suggèrent la réalisation d’une étude de phase III qui seule pourrait démontrer un éventuel bénéfice de survie, il faudrait dans ce cas que le bras standard comporte l’association pemetrexed, cisplatine et bevacizumab … Il faudrait aussi que cette question soit considérée comme assez importante pour entreprendre  dans cette tumeur rare une étude de phase III.