Immunochimiothérapie néoadjuvante : l’étude NADIM, une nouvelle étude de phase II

En mai dernier, nous commentions sur ce site la première publication d’un essai de phase II d’immunochimiothérapie néoadjuvante réalisée dans 3 grands centres américains. Cette étude  évaluait 4 cycles de l’association de Nab-Paclitaxel (choisi pour éviter la prémédication par corticoïdes), de carboplatine et d’atezolizumab administrés avant la chirurgie de patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules de stade IB à IIIA. Trente patients avaient été traités dont 23 avaient un cancer de stade IIIA. Presque tous les patients (n=29) ont été opérés, 26  (87%) patients ont eu une résection complète (R0), 17 (57%) ont eu une réponse pathologique majeure et 10 (33%) une réponse complète histologique. La survie sans maladie (DFS) médiane était de 17,9 mois (cliquer ici). 

La nouvelle étude de phase II ouverte dont nous commentons ici les résultats a été menée dans 18 hôpitaux espagnols. C’est une étude académique qui ne concerne que des patients qui ont un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA. Ils devaient avoir un PS à 0 ou 1. Ils ne devaient pas avoir de mutation EGFR ou de translocation ALK-EML4, ils ne devaient pas avoir de contre-indication à l’immunothérapie. La confirmation d’une atteinte N2 éventuelle n’était pas exigée. 

Ils recevaient 3 cycles (J1=J22) associant à J1 :

• 360 mg de Nivolumab,
• 200 mg/m² de Paclitaxel,
• Et carboplatine (AUC 6). 

La chirurgie était ensuite planifiée entre 42 et 49 jours  du J1 du troisième cycle. Ensuite un traitement adjuvant était administré pendant 1 an par 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines pendant  4 mois, suivi par une dose fixe de 480 mg toutes les 4 semaines jusqu’à un an. 

L'objectif principal était la survie sans progression (PFS) à 24 mois calculée à partir du diagnostic. Les objectifs secondaires étaient  la survie à 3 ans (ramenée ultérieurement à 2 ans), les taux de réponse appréciés par l’imagerie (RECIST) et par l’anatomopathologie, le nombre de downstaging, le taux de réponses  complète, les suites chirurgicales et les complications du traitement. Une analyse en fonction du statut PD-L1 était prévue.

Deux populations étaient prévues pour l’analyse de la survie sans progression et de la survie globale : 

• Une population en « intention de traiter modifiée » incluant les patients qui ont reçu un traitement néoadjuvant. 
• Et la population « per-protocole » qui incluait les patients dont la tumeur était réséquée et qui avaient reçu au moins 1 cycle de traitement adjuvant. 

Il a été estimé qu’il fallait 46 patients pour détecter une augmentation de 15% de la survie sans progression à 24 mois (40 à 55%). 

Résultats

Entre avril 2017 et août 2018, l’éligibilité de 51 patients a été examinée et 46 ont été inclus, tous en « intention de traiter modifiée » car tous ont reçu un traitement néoadjuvant. Parmi ceux-ci, 34 (73%) étaient classés N2 à l’inclusion. Parmi ces 46 patients, 41 ont été opérés et tous ont eu une résection complète. Trente-sept ont reçu au moins un cycle de traitement adjuvant et ont donc constitué le groupe  de la« population per-protocole ». 

A la date de point (31/1/2020), avec une durée médiane de suivi de 24 mois, 35 patients opérés sont vivants sans récidive et 9 patients ont progressé ou sont décédés. Les durées médianes de survie sans progression et de survie n’étaient pas atteintes et les taux estimés de survie sans progression à 2 ans étaient de 77,1% dans la population en « intention de traiter modifiée »  et de 87,9% dans la population « per-protocole ».  Quant aux taux de survie estimé à 2 ans ils étaient respectivement de 89,9 et 97,3% dans ces deux populations. 

L’imagerie interprétée par les investigateurs a objectivé durant le traitement d’induction 35 (76%) réponses dont 2 complètes et 11 stabilités. Aucune progression n’a été observée. 

Parmi les 41 patients opérés, 34 (83%) ont eu une réponse pathologique majeure dont 26 avaient une réponse complète histologique (3 d’entre elles ont été observées chez des patients qui n’étaient qu’en stabilité). L’expression de PD-L1  était significativement plus élevée chez les patients qui avaient une réponse complète histologique 

Pendant le traitement néoadjuvant, 43 des 46 (93%) patients ont eu un évènement secondaire rapporté au traitement dont 16 (34%) un évènement de grade 3 (n=14, dont 3 neutropénies fébriles) ou 4 (n=2). 

Douze des 41 patients opérés (29%) ont eu des complications post-opératoires (4 infections, 3 arythmies et 2 fistules). 

Cette étude de phase II a des effectifs réduits et ceci relativise beaucoup ses conclusions. De plus quelques particularités méthodologiques fragilisent d’autant plus ces résultats :

• Il existe une incertitude sur le staging initial des malades puisque la preuve de l’atteinte initiale N2 n’était pas exigée. 
• L’utilisation de la survie sans progression dans une étude qui concerne des malades opérables n’est pas habituelle. C’est en général la survie sans maladie (DFS) ou sans récidive (la RFS qui ne prend pas en compte les deuxièmes cancers) qui sont utilisées.
• Le nombre de cycles de traitement néoadjuvant théorique est de 4 mais quel est le nombre de cycles réellement reçus ? 
• L’utilisation des termes définissant des population en « intention de traiter modifiée » et « per-protocole » complexifie la lecture de cet article et n’a guère d’utilité. 
• L’utilisation de corticoïdes avec le taxol peut interférer avec le bénéfice induit par l’immunothérapie.
• Il existe une incertitude sur le nombre d’effets adverses de grade ≥3 qui est indiqué à 14 dans le texte et à 16 dans le tableau 2.
• Enfin il nous semble que ces résultats sont publiés trop prématurément : la date de point est le 31/1/2020, c'est à dire 8 mois avant que le dernier malade inclus en août 2018 n’atteigne deux ans. Ceci peut fragiliser les résultats à deux ans et interdit toute conclusion à long terme. 

En résumé cette intéressante étude apporte des arguments en faveur de la poursuite d’une recherche clinique très active sur traitement par immunochimiothérapie néoadjuvante des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade III qui sont opérables.  Rappelons qu’une  étude de phase III randomisée qui compare nivolumab et chimiothérapie à placebo et chimiothérapie chez 452 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade II-IIIB résécable est en cours.  Elle devrait compléter son recrutement fin 2024 (cliquer ici).  Signalons enfin qu’une autre étude, l’étude Checkmate 816 qui compare nivolumab + Ipilimumab et nivolumab + chimiothérapie à chimiothérapie exclusive dans les cancers bronchiques non à petites cellules de stades IB à IIIA   (cliquer ici)    a atteint l’un de ces deux objectifs principaux, le taux de réponse complète qui est supérieur dans le bras nivolumab + chimiothérapie comparativement à chimiothérapie.