Immunothérapie chez les patients ayant une mutation de MET : une étude de cohorte.

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ciblant PD1 ou PDL1 ont une efficacité variable en fonction de la présence ou non de certaines mutations. Dans le cas des dérégulations de MET (mutations de l’exon 14 ou amplifications), les données sont peu nombreuses. Dans la cohorte IMMUNOTARGET analysée par Julien Mazières et al (cliquer ici) les taux de réponses semblaient inférieurs à ceux habituellement obtenus chez des patients tout venant. L’objet de la publication rapportée ici était d’évaluer sur une large cohorte issue de la vie réelle les résultats en termes de survie des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires chez des patients ayant une dérégulation de MET, séparés en 3 groupes, les patients mutés Ex14 (n=59 dont 56 évaluables), et les patients ayant une amplification (n=278) séparés ensuite en faiblement amplifiés (<10 copies) versus fortement amplifiés (>10 copies). A noter que 19 patients avaient à la fois une amplification de MET et une mutation, ils ont alors été inclus dans le groupe des patients mutés. Sur l’ensemble de la cohorte, la présence de co-mutations est extrêmement fréquente puisque 267 (79%) patients présentaient une autre altération, et même 139 (41%) en présentaient plus qu’une. Ceci était toutefois moins fréquent en cas de mutation METex14 (n = 25, 42.4%) comparés aux patients avec amplifications (n = 242, 87.1%; p < 0.001). Aucune co-altération avec ALK, ROS ou EGFR n’était incluable dans l’étude.  

Il n’y a pas de différence d’expression de PDL1 entre les patients ayant une mutation ou une amplification de Met, et pas de différence non plus entre les amplifications élevées (>10 copies) par rapport aux amplifications plus faibles (<10 copies).

Après un suivi médian de 34 mois, la médiane d’OS pour l’ensemble des patients (n=319) était de 10 mois (95% CI: 8.3–11.6) avec toutefois une grande différence entre les patients faiblement amplifiés (12 mois), les fortement amplifiés (4 mois) et les mutés (10 mois). Seule la différence entre les faiblement et les fortement amplifiés était significative (p=0.001). 

Chez les patients amplifiés, l’IO était généralement utilisé en deuxième ligne après échec de chimiothérapie. Son utilisation était alors associée à une survie significativement meilleure qu’avec une chimiothérapie de deuxième ligne uniquement chez les patients avec une amplifications avec respectivement une médiane de 19.0 mois (95% CI: 15.8–22.2) versus 8.0 mois (95% CI: 5.8–10.2) (p < 0.0001) chez les patients faiblement amplifiés et surtout 36.0 mois (95% CI: non applicable) versus 4.0 mois (95% CI: 3.1–4.9) (p = 0.004) chez les patients avec une forte amplification. En revanche, aucune différence significative d’OS n’était notée chez les patients avec une mutation, que le traitement soit une IO ou une chimiothérapie même si numériquement l’IO semble plus intéressante (16.0 mois de médiane (95% CI: 9.9–22.0) versus 10.0 mois (95% CI: 6.7–13.3) (p= 0.147)).  

En analyse multivariée, le rôle de l’immunothérapie continue d’être significatif chez les patients avec une amplification de MET (p<0.001) indépendamment du niveau d’expression de PDL1. 

Cet article confirme le peu d’intérêt des IO chez les patients ayant une mutation de MET par rapport à la chimiothérapie, ce qui avait déjà été rapporté sur de plus petites séries. Il apporte des renseignements très intéressants sur les co-mutations en cas d’amplifications avec notamment la fréquence de p53 dans cette situation. L’immunothérapie semble particulièrement bénéficier aux patients avec une forte amplification (>10 copies) qui sous chimiothérapie n’ont dans cette série que 4 mois de médiane d’OS. Bien sûr, seuls des patients en rechute après chimiothérapie ont été inclus et aucune conclusion ne peut être tirée quant au rôle de l’IO en première ligne chez ces patients mais cela mériterait d’être étudié.