Immunothérapie par Nivolumab et Ipilimumab en traitement de maintenance des CBPC disséminés : résultats de l’étude de phase III randomisée CheckMate 451

S’il est bien connu depuis plus de 40 ans que cancers bronchiques à petites cellules disséminés ont un taux de réponse élevée, il est aussi bien connu que ces réponses sont en général extrêmement brèves et que tous les efforts qui ont été tenté pour les maintenir ont échoué. C’est une nouvelle étude qui explore un nouveau traitement de maintenance, une double immunothérapie, dont les résultats sont présentés ici. 

Pour être éligibles à cette étude internationale randomisée, multicentrique, de phase III et à promotion industrielle,  les patients doivent avoir un cancer bronchique à petites cellules disséminé avec un PSà 0 ou 1. Ils doivent avoir reçu 3 ou 4 cycles d’une première ligne de chimiothérapie à base de platine et avoir, au terme de cette chimiothérapie, une réponse complète ou  partielle. Ils peuvent aussi n’avoir qu’une stabilité après quatre cycles de chimiothérapie. Ensuite, après 9 semaines de la dernière administration de chimiothérapie (ou 11 semaines si ils ont reçu une irradiation prophylactique cérébrale), ils étaient randomisés pour recevoir, jusqu’à deux ans, ou jusqu’à progression ou toxicité inacceptable :

• Soit nivolumab à 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 12 semaines  suivi  de nivolumab à 240 mg toutes les deux semaines, 
• Soit nivolumab à 240 mg toutes les deux semaines,
• Soit un placebo. 

Le crossover n’était pas autorisé.

L'objectif principal était la survie globale observée sous  traitement combiné vs placebo. Les objectifs secondaires hiérarchiques étaient :

• la survie globale la survie sous nivolumab vs placebo.
• Puis la survie sans progression sous  traitement combiné vs placebo.
• Puis la survie sans progression sous nivolumab vs placebo.

Les objectifs secondaires étaient la survie et la survie sans progression sous traitement combiné vs nivolumab et les survies et survie sans progression selon la charge mutationnelle. 

Il était prévu d’inclure approximativement 810 patients et de réaliser la première analyse lorsque 386 décès au moins auraient été observés. Ces effectifs ont été basés sur l’obtention d’un HR à 0,72 sous traitement combiné vs placebo. 

Résultats

Il a fallu inclure 1212 patients pour en randomiser 834 en 3 groupes de 278, 279 et 273 ayant reçu au moins une dose de traitement. Les caractéristiques des patients des trois groupes étaient bien réparties. Les durées médianes de suivi étaient respectivement de 8,4 9,9 et 9,1 mois dans les trois groupes.

L'objectif principal n’a pas été atteint car, comme le montre le tableau ci-dessous, il n’y avait aucune différence significative de survie. Il en était de mêmede la comparaison nivolumab vs placebo qu’il n’était pas prévu de tester. 

Des analyses exploratoires ont été réalisées qui montrent que ces résultats ne différaient pas dans les sous-groupes de patients. Il existait quelques tendances par exemple en faveur des 2 bras avec immunothérapie vs placebo chez les patients de moins de 65 ans  et en faveur de la double immunothérapie chez les patients dont la tumeur avait une charge mutationnelle très élevée ≥13 mutations per mégabase. De même des tendances au bénéfice de l’immunothérapie étaient observées chez les patients dont la tumeur exprimait PD-L1 . 

Les taux d’évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4 étaient respectivement de 85 et 52% dans les bras nivolumab et ipilimumab, 61 et 11% dans le bras nivolumab et 50 et 8% dans le bras placebo. Surtout, 7 décès rattachés au traitement sont survenus dans le bras bithérapie (rhabdomyolyse, myocardite, hépatite, encéphalite limbique, myasthénie, encéphalite, et colite), et seulement 1 dans le bras nivolumab (encéphalite) et 1 dans le bras placebo (pneumopathie). 

Cette importante étude prospective et randomisée ne semble pas laisser entrevoir l’espoir que l’immunothérapie de maintenance vienne faire évoluer le traitement des cancers bronchiques à petites cellules disséminés. Les seuls progrès observés récemment l’ont été grâce à l’immunochimiothérapie de première ligne et les bénéfices obtenus, même s’ils ne sont  pas considérables, sont bien réels et justifient que l’immunochimiothérapie  devienne le traitement de référence des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules disséminé   (cliquer ici)  (et ici) et (ici).