Impact des mutations KRAS sur la survie des patients non mutés EGFR traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR

La place des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade IV est maintenant bien définie chez les sujets porteurs d’une mutation activatrice de l’EGFR (en général exclusive avec KRAS) : ces traitements prolongent de façon très significative la PFS et améliorent la qualité de vie comparativement à une chimiothérapie lorsqu’ils sont donnée en première ligne.

Par ailleurs, l’intérêt de l’erlotinib a été montré également chez les non mutés notamment :

• Par l’étude BR21comparant en deuxième ligne erlotinib à placebo (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16014882)
• et l’étude de maintenance Saturn analysée il y a quelques mois sur ce site (/deficit-en-alpha-1-antitrypsine-et-cancer-broncho-pulmonaire).

Quel est l’impact d’une mutation KRAS chez ces patients non mutés EGFR lorsqu’ils sont traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ?

Malades et Méthode

Cette étude rétrospective monocentrique italienne a recensé 210 cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé et non porteurs de mutation EGFR. Parmi ceux-ci, 198 ont un statut mutationnel KRAS connus et 67 d’entre eux ont été traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, soit du gefitinib (n=59), soit de l’erlotinib (n=8), parfois dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Dix ont reçu ces traitements en première ligne, 28 en 2éme, 22 en 3éme et 7 en 4éme ou plus. Dix huit (26,9%) présentaient une mutation KRAS.

Résultats

- Le suivi médian de ces patients a été de 25 mois. Onze (16,4%) réponses et 8 stabilités ont été observées. La PFS médiane et la survie globale étaient respectivement de 2,9 et 18 mois.

- Les taux de réponse ne différaient pas se façon significative  en fonction du statut KRAS mais la PFS médiane différait de façon significative (1,6 mois chez les mutés vs 3 mois chez les non mutés, p=0,04). Le HR pour la PFS des mutés vs les sauvages était de 1,92  (95% CI, 1.10–3.37), ce qui veut dire que le risque de progression en présence d’une mutation KRAS était doublé.

- Quant à la médiane de survie globale, elle était très différente (6 mois chez les mutés vs 21 mois chez les non mutés, mais de façon non significative, probablement du fait d’un manque d’effectif : p=0,08).

- Ce sont les mutations sur le codon 13 qui, comparativement à celles sur le codon 12, avaient les plus courtes PFS et survie globale et ceci de façon significative (P < 0.0001 pour la PFS and P = 0.01 pour la survie globale).

Cette étude, en montrant un impact sur la PFS et la survie globale des mutations KRAS, et surtout de celles qui portent sur le codon 13,  apporte des données assez différentes de celles de la littérature, dans la quelle jusqu’à présent c’est plutôt les taux de réponse aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR qui étaient abaissés chez les KRAS mutés.  C’est en tout cas ce qu’avait montré une méta-analyse portant sur plus de 20 études et publiée dans Lung cancer en 2010 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20022659).