Le Ceritinib, un nouvel anti-ALK

Le crizotinib est actif chez les patients qui présentent une translocation ALK-EML4 avec un taux de réponse de 60% et une survie sans progression  médiane de 9,7 mois chez l’ensemble des patients et de 18,3 mois chez ceux qui ont reçu du crizotinib en première ligne (/la-longueur-des-telomeres-des-cellules-sanguines-peripheriques-des-cbnpc-operes-est).

L’étude publiée dans ce numéro du N Eng J Med est une étude à promotion industrielle qui porte sur une nouvelle molécule développée par les laboratoires Novartis, le ceritinib, qui a une activité in vitro très supérieure à celle du crizotinib. 

Méthodes

L’objectif principal de cette étude de phase I était de définir la dose maximum tolérée (MTD) déterminée dans une première phase de l’étude dans laquelle des doses croissantes étaient administrées.  Les déterminations de la toxicité et de l’efficacité ont été des objectifs secondaires étudiés dans une deuxième partie.

Les patients inclus devaient présenter un cancer métastatique avec une altération génétique de ALK prouvée en FISH. Cent trente patients ont été traités, 59 dans la première phase d’escalade de doses, allant de 50 à 750 mg/m2jour, et 71 dans la deuxième phase de l ‘étude.

Ces patients avaient, dans la très grande majorité des cas, un cancer bronchique non à petites cellules (n=122, 94%). Il y avait aussi 4 cancers du sein et 4 autres tumeurs.

Résultats

Les effets toxiques limitants étaient la diarrhée, les vomissements,  la déshydratation, et diverses élévations enzymatiques. A noter également 4 cas de pneumopathie interstitielle diffuse régressant à l’arrêt du ceritinib.

Sur 114 patients avec un cancer bronchique non à petites cellules qui ont reçu au moins 400 mg/jour de ceritinib, un a eu une réponse complète confirmée et 65 (57%)  ont eu une réponse partielle confirmée. Par ailleurs 25 (22%) ont eu une stabilité, 12 (11%) ont eu une progression et 11 étaient inévaluables pour la réponse. Le taux de réponse des patients qui ont reçu 750 mg était le même. La majorité des patients avaient reçu préalablement du crizotinib avec des taux de réponse au ceritinib identiques y compris sur des lésions cérébrales.

La durée médiane de la réponse était de 8,2 mois et la PFS médiane de 7 mois.  Chez les patients ayant reçu préalablement du crizotinib, la PFS médiane était de 6,9 mois, et de 10,4 mois chez ceux qui n’en avaient pas reçu. La PFS médiane était identique chez les patients ayant des métastases cérébrales.

Comme le souligne l’éditorial qui accompagne cette étude, cette dernière est une bonne nouvelle pour les patients qui ont un réarrangement ALK. Elle est notamment une bonne nouvelle pour ceux qui ont des métastases cérébrales ou pour ceux qui sont devenus résistants au crizotinib.  Faudra-t-il utiliser le ceritinib d’emblée ou après échec du crizotinib ? L’utiliser d’emblée permettrait d’espérer une PFS de 10,4 mois, c’est à dire assez proche de celle obtenue par le crizotinib (/la-longueur-des-telomeres-des-cellules-sanguines-peripheriques-des-cbnpc-operes-est). Associer successivement  les deux traitements permettrait probablement d’additionner les  deux PFS, c’est à dire d’obtenir finalement un plus grand bénéfice. Tant  que les deux stratégies ne seront pas prospectivement comparées, on ne pourra pas répondre à cette question.