Mobocertinib chez les patients qui ont une insertion de l’exon 20 de l’EGFR : analyse de deux essais ouverts de phase I/II

On considère actuellement que le traitement initial des patients dont la tumeur présente une insertion de l’exon 20 de l’EGFR (qui représenteraient de 4 à 12% des patients mutés EGFR)  reste la chimiothérapie car les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR disponibles ne sont pas efficaces. Nous avons cependant récemment commenté sur ce site les résultats encourageants de l’essai CHRYSALIS dans lequel une cohorte de patients présentant une insertion de l’exon 20 ont été traités en deuxième ligne ou plus par amivantanab, un anticorps bispécifique qui cible l’EGFR et de MET.  Le taux de réponse était de 40% dont 3 réponses complètes et la durée médiane de réponse était de 11,1 mois. La survie sans progression médiane était de 8,3 mois et la durée médiane de survie était de 22,8 mois (cliquer ici).

Les essais de phase I/II dont nous commentons les résultats ici évaluent l’efficacité d’un inhibiteur de la tyrosine kinase, le mobocertinib, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules métastatique présentant  une insertion de l’exon 20 de l’EGFR et ayant reçu une première ligne une chimiothérapie comportant du platine.  Pour être inclus, ces patients devaient avoir un PS à 0 ou 1, une tumeur mesurable et une insertion de l’exon 20 de l’EGFR. Ils ne devaient pas avoir de métastases méningées et ne pouvaient avoir de métastases cérébrales que si celles-ci étaient stabilisées après chirurgie ou radiothérapie stéréotaxique. Ils ne devaient pas avoir de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie médicamenteuse ou radique.

L'objectif principal était le taux de réponses confirmées établi par un comité indépendant. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponses confirmées des investigateurs, la durée de réponse, la survie sans progression, la survie globale et la tolérance. 

Les malades analysés dans cette étude provenaient de deux essais cliniques :

• Un essai d’escalade de doses suivi d’une cohorte d’expansion mené dans 28 centres aux USA. Dans cette cohorte qui comportait 260 patients,  28 patients qui présentaient  une insertion de l’exon 20 de l’EGFR, avaient reçu une première ligne une chimiothérapie comportant du platine et étaient traités par 160 mg/jour de mobocertinib  
• Et un autre essai sur une cohorte d’extension menée en Asie, Europe et Amérique (EXCLAIM). Dans cette cohorte 86/96 patients avaient ces mêmes caractéristiques. 
• C’est donc en tout 114 patients qui répondaient à ces 3 conditions d’avoir une insertion de l’exon 20 de l’EGFR, d’avoir reçu une première ligne une chimiothérapie comportant du platine et d’avoir été traités par 160 mg/jour de mobocertinib   

Les caractéristiques des 114 patients inclus dans ces deux études sont très proches : leur âge médian était voisin de 60 ans, la plupart étaient des femmes et des non-fumeurs et il y avait une majorité de sujets d’origine asiatique.  La plupart avaient reçu 1 ou 2 lignes de traitement antérieur. Un tiers avaient des métastases cérébrales.    

Le taux de réponses confirmées était de 28% pour le comité indépendant et de 35% pour les investigateurs.  Les taux de contrôle étaient les mêmes en relecture centralisée et pour les investigateurs à 78%. Les durées de réponse médianes étaient respectivement en relecture centralisée et pour les investigateurs de 17,5 et 11,2 mois. La survie sans progression médiane était de 7,3 mois pour les investigateurs comme pour le comité indépendant et la durée médiane de survie était de 24 mois.  

Parmi les 114 patients, 113 (99%) ont eu des évènements secondaires rapportés au traitement dont 54 (47%) de grade ≥3. Les plus fréquents étaient les diarrhée (91%), les rash (45%), les paronychies (38%), l’anorexie (35%), les nausées (34%), la sécheresse cutanée (31%)  et les vomissements (30%). Les diarrhées représentent la première cause de toxicité de grade ≥3 présente chez 21% des patients. Un cas d'insuffisance cardiaque a été considéré par les investigateurs comme étant liée au traitement.

Les résultats non comparatifs observés dans ces deux cohortes suggèrent une certaine activité du mobocertinib chez les patients prétraités par une bithérapie à base de platine : les taux de réponse et de contrôle en relecture centralisée sont respectivement  de 28% et 78% et les durées médianes de réponse sont de 17,5 mois. Il ne semble pas que la fréquence importante des diarrhées altère la qualité de vie de ces patients, mais on sait peu de choses sur le traitement et la durée de ces diarrhées.