ORIENT 11 : une étude de phase III d’immunochimiothérapie avec un nouvel anti PD-1, le Sintilimab. Les résultats actualisés d’OS et de PFS et rôle des biomarqueurs.

Le sintilimab est un nouvel anticorps monoclonal anti PD1 qui inhibe, in vitro, de façon très sélective le récepteur PD-1 avec une affinité supposée supérieure à celles du Nivolumab ou du pembrolizumab. 

Les premiers résultats de l’étude de phase 3 (ORIENT 11) qui avaient été commentés  l’année dernière (cliquer ici), portaient sur son association à une chimiothérapie par platine et pemetrexed, sur une population chinoise exclusivement, porteuse de CBNPC non épidermoïdes localement avancés ou métastatiques. Ce sont cette fois les données actualisées de survie globale et le rôle des biomarqueurs qui sont publiés.

Pour mémoire, l’étude a été conduite dans 47 hôpitaux Chinois avec une randomisation 2 :1 pour recevoir le sintilimab (200 mg IV) ou le placebo, associé à un sel de platine et du pemetrexed toutes les 3 semaines. La chimiothérapie était administrée pour un total de 4 cycles puis seul le sintilimab (ou le placebo) était poursuivi en maintenance jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

Entre août 2018 et juillet 2019, 862 patients ont été screenés et 397 inclus et randomisés pour recevoir le sintilimab (n = 266) ou le placebo (n = 131). A la date de point (15 novembre 2019), la médiane de follow up était de 8.9 mois (0.6–14.8). Le nombre médian de cycles de maintenance était de 7 dans le bras sintilimab et 4 dans le bras placebo. Un cross over était autorisé et 26.7% des patients du bras placebo ont pu recevoir le sintilimab (et 4.6% supplémentaires ont reçu une autre immunothérapie). Le traitement était autorisé au-delà de la progression (129 patients (32.5%) ont été concernés, 83 patients (31.2%) du bras sintilimab et 46 patients (35.1%) du bras placebo ont été traités au-delà de la première progression radiologique). L’analyse des biomarqueurs était réalisable chez 62.5% de la population en ITT (soit 168 patients du bras combinaison et 80 du bras chimiothérapie seule).

En termes d’efficacité, les résultats actualisés de médiane de PFS après 14.8 mois de follow up font état de 9.2 mois (95% CI : 8.1–11.3) dans le bras sintilimab contre 5.0 (95% CI : 4.8–6.7) mois dans le bras placebo (HR, 0.49; 95% CI : 0.38–0.63 ; p < 0.0001). Les données de survie globales sont rapportées après un suivi médian de 22.9 mois et retrouvent une médiane non atteinte dans le bras combinaison contre 16.8 mois dans le bras chimiothérapie seule (HR=0.60, 95% CI: 0.45–0.79, p=0.0003) malgré un taux de cross over de 45.8%. Le bénéfice de PFS ou d’OS est retrouvé dans tous les sous-groupes stratifiés. 

Les auteurs ont regardé l’impact d’une signature génique basée sur 28 sous- populations de cellules infiltratives immunitaires dans l’environnement péritumoral. Les patients étaient divisés en haut, moyen ou bas niveau d’infiltration immunitaire. On retrouve une meilleure PFS chez les patients de haut et moyens niveaux avec respectivement un HR de 0.31 (95% CI: 0.14–0.71, p =0.0057) et 0.26 (95% CI: 0.15–0.47, p < 0.0001). De même l’importance de l’infiltration à CD8 et de cellules présentatrices d’antigène, est corrélée à une meilleure PFS. 

Diverse combinaisons géniques associées aux complexes majeurs d’histocompatibilités sont retrouvés comme ayant un impact significatif sur la survie sans progression. Les hauts niveaux de gènes impliqués dans le CMH de classe II sont associés à une meilleure PFS et OS. Les auteurs ont alors regardé chez ces patients le rôle éventuel du niveau d’expression de PDL1 (avec des cut off à 1 et 50%). Le CMH de classe II est prédictif d’une meilleure efficacité de la combinaison, quel que soit le niveau d’expression de PDL1

Il s’agit donc d’un anti PD1 supplémentaire qui semble reproduire les résultats du pembrolizumab publiés au travers de l’étude KN189 (cliquer ici) et qui confirme l’intérêt d’utiliser l’immunothérapie précocement, l’importance du cross over ne permettant pas de gommer le bénéfice en OS. 

Le sous-groupe des patients ayant des métastases cérébrales ne semblait pas tirer bénéfice de l’ajout de sintilimab sur les premières données rapportées, cela semble différent avec un peu plus de recul. La tolérance semble toujours satisfaisante avec un follow up plus long.