Osimertinib et Bevacizumab : une étude de phase I/II

En avril 2019 nous commentions les résultats d’une importante étude de phase III démontrant que l’association erlotinib et bevacizumab comparée au seul bevacizumab prolongeait significativement la survie sans progression des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules avec mutation activatrice de l'EGFR, celle-ci passant de 13,3 mois sous erlotinib à 16,9 mois sous erlotinib et bevacizumab  (cliquer ici). Dans ce commentaire nous avions souligné que la survie sans progression médiane sous osimertinib seul  en première ligne était de 18,9 mois et que de ce fait l’étape suivante devait être de s’intéresser à l’association d’osimertinib et de bevacizumab et nous avions cité trois études en cours dont une étude de phase I/II  du Memorial Sloan Kettering Cancer Center dont les résultats viennent d’être publiés.

Les 49 patients qui ont été enrôlés dans cette étude avaient un cancer bronchique non à petites cellules métastatique avec mutation activatrice de l'EGFR et n’avaient pas reçu de traitement antérieur par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et/ou bevacizumab. Ils devaient avoir un Karnofsky à au moins 70% et ils devaient avoir des lésions mesurables. La phase I était une étude d’escalade de doses pour calculer la dose maxima tolérée d’osimertinib et de bevacizumab. La phase II avait pour objectif principal de définir le taux de survie sans progression à 12 mois. Les objectifs secondaires étaient, le taux de réponse, la survie sans progression médiane, la survie globale et la toxicité.

L’âge médian de ces patients était de 60 ans, les deux tiers étaient des femmes, la majorité était non-fumeurs. Près du tiers de ces malades n=15) présentait des métastases cérébrales.

Aucune toxicité dose limitante n’a été observée avec 80 mg/jour d’osimertinib et 15 mg/kg de bevacizumab toutes les 3 semaines chez les 6 patients de la phase I.

Le tableau ci-dessous montre les principaux résultats observés en terme d’efficacité : 

Aucun évènement secondaire rapporté au traitement  de grade 5 n’a été observé  et un seul de grade 4 (protéinurie). Une réduction de la fraction déjection ventriculaire de grade 2 a conduit à l’arrêt du traitement chez un patient qui présentait des antécédents cardiologiques. Cet événement a été réversible. Chez 13 patients une réduction de doses d’osimertinib a été effectuée. 

A noter enfin que la persistance de mutations dans l’ADN circulant à six semaines était associée à une courte survie sans progression et que les mécanismes de résistance ont pu être précisés chez 5 patients 

Cette étude qui explore l’association d’osimertinib et de bevacizumab est la première dont les résultats sont publiés. La survie sans progression médiane obtenue avec cette association est très proche de celle obtenue en phase III par le seul osimertinib (19 et 18,9 mois). Néanmoins, les malades ne sont pas forcement les mêmes et on retient notamment que le pourcentage de patients qui ont des métastases cérébrales est ici de 31% alors qu’il est de 19% dans l’étude FLAURA (cliquer ici). Quoiqu’il en soit cette étude a atteint son objectif principal et est suffisante pour passer maintenant en phase III.  C’est le but  d’une étude de phase III  sponsorisée par le National Cancer Institute qui doit inclure 300 malades (cliquer ici)  et dont nous attendrons les résultats avec impatience.