Osimertinib et Savolitinib, un inhibiteur de MET : premiers résultats de l’étude de phase Ib TATTON.

L’osimertinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de troisième génération qui agit à la fois sur les mutations activatrices de l'EGFR et sur la mutation de résistance T790M. Ce traitement est recommandé en première ligne. 

L’amplification de MET est l’un des mécanismes de résistance à l’osimertinib (cliquer ici) qui est observé à côté de T790M. De ce fait, combiner à l’osimertinib un inhibiteur de MET est une option thérapeutique intéressante et le but de cette étude est de tester l’association à l’osimertinib d’un anti-MET, le savolitinib. 

L’étude TATTON est une étude internationale multibras de phase Ib à promotion industrielle menée chez des patients EGFR mutés et MET-amplifiés, progressifs après une première ligne d’inhibiteur de la tyrosine kinase. Les résultats de plusieurs cohortes sont présentés ici :

-       La partie B contient 3 cohortes :

o   La cohorte B1 comprend des patients qui ont été antérieurement traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération,

o   Les cohortes B2 et B3 comprennent des patients qui n’ont pas été antérieurement traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération, et qui sont :

§  Soit T790M négatifs (B2),

§  Soit T790M positifs (B3)

Dans ces 3 cohortes, les patients recevaient de l’osimertinib à 80 mg et du savolitinib à 600 mg, puis 300mg après un amendement s’ils ne pesaient pas plus de 55 kg. 

-       La partie D comprend des patients qui n’ont pas été antérieurement traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération, qui n’ont pas de mutation T790M et qui reçoivent 300 mg de savolitinib.

Les objectifs principaux étaient la détermination des effets adverses et de la tolérance. Les objectifs secondaires étaient notamment le taux de réponse. 

Ce sont les résultats d’une analyse intermédiaire prévue qui sont présentés ici.  

De 2015 à 2018, 144 patients EGFR positifs et MET amplifiés ont été enrôlés dans la partie B, 130 ont reçu 600 mg de savolitinib et 8 ont reçu 300 mg. Ils étaient répartis dans les 3 cohortes B1 (n=69), B2 (n=51)  et B3 (n=18)décrites plus haut. 

De 2017 à 2019, 42 patients ont été enrôlés dans la cohorte D. 

Toxicité

Elle est loin d’être négligeable puisque des effets adverses de grades ≥3 ont été observés chez 79 (57%) patients des 138 patients des cohortes B et 16 (38%) de la cohorte D.   De même, des évènements secondaires possiblement rapportés au savolitinib ont été observés chez 115 (83%) patients des cohortes B et 25 (60%) de la cohorte D. Enfin, des effets adverses sévères (SAE) ont été observés chez 62 (45%) patients des cohortes B et 11 (26%) patients de la cohorte D et deux décès possiblement liés au traitement ont été observés.  La plupart des effets possiblement en rapport avec le savolitinib étaient des réactions allergiques parfois graves (réactions anaphylactiques, pneumopathie …) et de la fièvre. 

Efficacité

Les principaux résultats sont résumés sur le tableau ci-dessous : 

Ces premiers résultats permettent de retenir que cette association d’osimertinib et de savolitinib chez des patients qui, EGFR mutés, ont une amplification de MET est particulièrement active surtout chez ceux qui n’ont pas reçu antérieurement d’ inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération. Elle présente en revanche une toxicité relativement importante. Attendons les résultats des études ultérieures pour mieux connaitre le profil de toxicité et l’activité de ces traitements. Notons enfin que chez les malades qui ont déjà reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération l’activité de cette association est nettement moindre, ce qui est problématique parce que l’osimertinib est devenu notre standard de traitement dès la première ligne.