Pemetrexed ou gefitinib en deuxième ligne chez les patients EGFR sauvages ?

L’étude Tailor qui avait démontré une supériorité de la chimiothérapie par docetaxel en deuxième ligne sur l’erlotinib chez des patients dont on est certain qu’ils n’ont pas de mutation activatrice de l’EGFR (/les-femmes-dont-le-tabagisme-est-eleve-ont-elles-un-risque-de-cancer-broncho) avait suscité au moment de sa publication beaucoup de discussions (/prev-em-onco/3633).

Voici une autre étude randomisée menée par le Chinese Thoracic Oncology Group qui pose la même question avec deux médicaments différents : le pemetrexed et le gefitinib. Dans cette même étude les patients chez lesquels la recherche de mutations EGFR par séquençage direct était négative  ont été retestés par scorpion amplification refractory mutation system (ARMS).

Au total 161 patients qui avaient reçu en première ligne une bithérapie à base de platine étaient randomisés entre ces 2 traitements. Seulement 157 patients ont été analysés (3 inéligibles, 1 décès avant le traitement). Il y avait davantage d’hommes (64 vs 36%), l’âge médian était jeune (56 ans), et les PS étaient de 1 (83%) ou 0 (17%).

La survie sans progression  médiane était significativement augmentée dans le bras pemetrexed (4,8 vs 1,6 mois) et la survie globale était augmentée également (12,4 vs 9,6 mois) sans atteindre la significativité (p=0,077). Il n’y avait pas de différence significative de qualité de vie. Cent huit patients ont été à nouveau testés par ARMS ; 32 (29,6%) étaient mutés. La survie sans progression médiane restait plus élevée chez 19 d’entre eux traités par pemetrexed que chez 13 d’entre eux traités par gefitinib (8,1 vs 7 mois) mais de façon non significative. 

Cette intéressante étude peut amener à plusieurs commentaires :

• Le choix du gefitinib est contestable puisque l’efficacité de ce traitement comparé à un placebo  n’a jamais été démontrée chez les patients dont le statut mutationnel est négatif, ni même chez ceux chez les quels il est inconnu. En Europe, ces résultats n’ont pas d’impact puisque le gefitinib n’est pas enregistré dans cette indication.
• Le scorpion amplification refractory mutation system (ARMS) est connu pour être très sensible. Il est donc peut-être explicable qu’un certain nombre de négatifs retestés soient devenus positifs. Le fait que ces patients théoriquement mutés ne soient pas plus sensibles au gefitinib qu’au pemetrexed pose en revanche problème.
• Plusieurs études ont montré que quand le statut mutationnel est inconnu, la chimiothérapie et les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR sont équivalents. C’est le cas notamment de l’étude HORG qui compare de l’erlotinib au pemetrexed (/quel-est-limpact-des-syndromes-cushingoides-sur-le-pronostic-des-cancers-bronchiques), ou de l’étude INTEREST avec du gefitinib (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19027483). Nous ne pensons pas que cette étude ait une puissance suffisante pour remettre ces études en question : le bénéfice de l’erlotinib en deuxième ligne chez les patients dont le statut mutationnel est inconnu n’est pas remis en question par cette étude.