Quel traitement pour les malades atteints de CBPC et sensibles à la première ligne qui récidivent ?

Le topotecan est le seul traitement enregistré pour la deuxième ligne de traitement des cancers bronchiques à petites cellules. Néanmoins l’activité de ce traitement qui a éré démontrée il y a plus de 20 ans, chez des malades qui récidivent après un intervalle libre de plus de 60 jours, comme comparable à celle de l’association cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (cliquer ici)  reste modeste et la plupart des équipes en France reprennent, chez les malades qui ont été sensibles à la l’association platine-étoposide et qui récidivent au moins 90 jours après la chimiothérapie,  la même chimiothérapie. 

Curieusement aucune étude de phase III n’a comparé ce traitement largement pratiqué au topotecan jusqu’à cette étude académique que vient de publier le Lancet Oncology. C’est une étude académique française promue par le CHU d’Angers en collaboration avec 38 centres affiliés au GFPC et financée en partie par les laboratoires Amgen. 

Pour être éligibles, les patients devaient avoir un cancer à petites cellules de stade IV qui pouvait être initialement localisé à condition que la récidive survienne en dehors du champ d’irradiation. Ils devaient avoir répondu à une chimiothérapie par platine-étoposide  et récidiver après un intervalle d’au moins 90  jours depuis le dernier cycle de chimiothérapie de première ligne. Leur PS devait être ≤ 2. 

Ils étaient randomisés sur un mode 1/1 pour recevoir soit carboplatine (AUC 5) et étoposide (100 mg/m2 de J1 à J3), soit topotecan oral (2,3 mg/m2 de J1 à J5) (J1=J22). La prophylaxie primaire par filgrastim était recommandée pour tous les patients dans les deux groupes. Les règles de réduction et de report du traitement en fonction des NFS étaient bien précisées. 

L'objectif principal était la survie sans progression (relecture centralisée). Les objectifs secondaires étaient la survie, le taux de réponse, les évènements secondaires rapportés au traitement  et la qualité de vie (les résultats de cette dernière ne seront pas rapportés car trop peu de données ont été recueillies). 

Pour démontrer la supériorité de la survie sans progression passant de 3 à 5 mois il était nécessaire d’inclure 164 patients et d’observer 142 événements. 

Ce sont bien 164 patients qui ont été inclus et randomisés de 2013 à 2018 par ces 38 centres français et l’analyse a bien été effectuée quand 142 événements ont été observés. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

Avec un suivi médian de 22,7 mois, la survie sans progression médiane était significativement supérieure chez les patients qui ont reçu carboplatine et étoposide  alors que la différence de survie n’était pas significative,  comme le montre le tableau ci-dessous :  

En analyse multivariée seuls le traitement et l’irradiation prophylactique cérébrale étaient associés significativement à la survie sans progression alors que le sexe, le PS, l’âge, le délai jusqu’à progression après la première ligne, la réponse à la première ligne et le stade initial ne l’étaient pas. 

Les effets adverses étaient plus fréquents dans le groupe topotecan notamment les neutropénies (22 vs 14%), les neutropénies fébriles  (11 vs 6%),  les thrombopénies (36 vs 31%). Les effets adverses sévères étaient à 37% dans le groupe carboplatine et étoposide   vs 43% dans le bras topotecan. Deux décès attribués au traitement en rapport avec une neutropénie fébrile sont survenus sous topotecan et aucun sous bithérapie. 

Cette étude de phase III démontre donc que le traitement combiné prolonge de façon significative la PFS  mais sans que ce cet allongement ne se traduise par une augmentation de la survie globale. De plus la toxicité du traitement combiné est plutôt inférieure à celle du topotecan. Cette démonstration est faite par une étude dont la méthodologie est excellente chez des patients peut-être sélectionnés puisqu’en moyenne chaque centre a inclus moins de 1 patient par an, chiffre contrastant avec la fréquence habituelle de cette situation clinique (mais il est possible que certains investigateurs aient eu du mal à adhérer à un essai qui cherchait à répondre à une question qu’ils considéraient à tort comme résolue). L’intérêt de cette étude est qu’elle doit faire de la réintroduction de l’association carboplatine et étoposide un standard de traitement pour le bras de référence des essais futurs, ce qui est loin d’être le cas : par exemple,  après les résultats encourageants d’une étude ouverte de phase II avec la lurbinectedine (cliquer ici) une  une étude de phase III est en cours qui compare, chez des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules, en échec après une ligne de chimiothérapie, la lurbinectedine à une association de CAV ou à du Topotecan au choix des investigateurs (cliquer ici). A la lecture de cet essai français, on peut considérer que ce choix du traitement standard est tout à fait contestable chez les malades qui étaient sensibles à la première ligne de traitement.