La Lurbinectedine en deuxième ligne dans les cancers bronchiques à petites cellules : une étude de phase II

Le topotecan est le seul traitement enregistré pour la deuxième ligne de traitement des cancers bronchiques à petites cellules qui récidivent après un intervalle libre de plus de 60 jours. L’activité de ce traitement administré par voie veineuse a été objectivée dans plusieurs études de phase II  et une étude randomisée comparant le topotecan IV à l’association  CAV qui a montré que  le taux de réponse et la survie des patients des deux bras étaient comparables (cliquer ici). Plus tard  une étude de phase III comparant ce traitement administré par voie orale aux meilleurs soins de confort, a montré que le taux de réponse de ce traitement était à 7%.  La survie, qui était l'objectif principal, était significativement supérieure à celle des patients du bras soins de confort à 6 mois vs 3,2 mois (cliquer ici). 

Récemment, les résultats de plusieurs essais menés en deuxième ligne avec l’immunothérapie ont été relativement  décevants (cliquer ici)  et (ici)  et (ici)   et (ici)  et vites éclipsés par les résultats encourageants de l’immunochimiothérapie en première ligne, observés dans les études IMpower 133 (cliquer ici)  et  CASPIAN (cliquer ici).

Le besoin d’un traitement efficace et moins toxique que le topotecan pour la deuxième ligne reste donc important. 

La lurbinectidine est un inhibiteur sélectif de la transcription oncogénique dont nous avons récemment parlé pour le traitement de deuxième ligne du mésothéliome (cliquer ici). Ce médicament a montré en phase I, en combinaison avec la doxorubicne une certaine activité dans le cancer bronchique à petites cellules et l’étude industrielle dont les résultats viennent d’être publiés dans le Lancet Oncology se situe dans le cadre de développement de ce médicament dans le cancer bronchique à petites cellules.  C’est une étude de phase II ouverte qui a été menée dans le cadre d’un programme basket dans 9 types de tumeur dans 26 hôpitaux américains et européens. 

Les patients devaient avoir reçu une seule première ligne de chimiothérapie éventuellement associée à une immunothérapie. Ils devaient être en progression documentée et l’intervalle minimum  entre le premier traitement et le traitement expérimental devait être au minimum de  3 semaines  pour la chimiothérapie et 4 semaines pour l’immunothérapie. Les métastases cérébrales étaient une cause d’exclusion. 

Les patients  recevaient toutes les 3 semaines  3,2 mg/m2 IV de lurbinectedine jusqu’à progression ou toxicité. 

L'objectif principal était le taux de réponse des investigateurs et les objectifs secondaires étaient la durée de réponse, le taux de contrôle,  la survie sans progression et la survie globale. Pour montrer un taux de réponse entre 15 et 30%, il fallait inclure 100 malades. 

De 2015 à 2019, 105 patients ont été enrôlés dont l’âge médian était de 60 ans et 40% étaient des femmes. Leur PS était à 0 ou 1 dans plus de 90% des cas et plus de 90% étaient fumeurs ou anciens fumeurs. Les 2/3 avaient un cancer bronchique à petites cellules disséminé et les 3/4 au moins 3 sites. Seulement 8% avaient reçu une immunothérapie. 

L’intervalle avec la fin de la chimiothérapie était <90 jours dans 43% des cas et ≥90 jours dans 57%. La durée médiane de suivi était de 17,1 mois. 

Pour l’ensemble des patients le taux de réponse était de 35 % et le taux de stabilité de 33 %. La durée de réponse médiane était de 5,3 mois. La survie sans progression médiane était de 3,5 mois et la survie médiane de 9,3 mois. Comme toujours dans les cancers bronchiques à petites cellules, les résultats étaient meilleurs chez les malades qui récidivaient après un intervalle ≥90 jours que chez ceux qui récidivaient après un intervalle < 90 jours (réponses : 45 vs  22%, durée médiane de réponse : 6,2 vs 4,4 mois, survie sans progression médiane : 4,6 vs 2,6 mois et survie médiane : 11,9 vs 5 mois). Dans une analyse exploratoire post hoc, les taux de réponse étaient particulièrement élevés chez les 8 patients qui avaient reçu une immunothérapie. 

Les principaux évènements secondaires de grade 3 et 4 étaient  hématologiques avec 9 % d’anémies, 29 % de leucopénies, 46 % de neutropénies et 5% de neutropénies fébriles. Aucun décès n’a été attribué au traitement.

Les résultats encourageants de cette étude ouverte de phase II ont conduit à une étude de phase III qui compare, chez des patients atteints de cancer bronchique à petites cellules, en échec après une ligne de chimiothérapie, la lurbinectedine à une association de CAV ou à du Topotecan au choix des investigateurs (cliquer ici). Les résultats de cette étude qui doit inclure plus de 600 malades sont attendus avec impatience