ZENITH 20 : une étude de phase II explorant, chez des patients présentant une insertion de l’exon 20 de HER2 et prétraités, le Poziotinib.

En octobre 2021 nous avons commenté sur ce site les résultats d’une étude de phase II monocentrique, menée au MD Anderson, explorant chez 30 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV ou récidivant présentant une mutation HER2 de l’Exon 20, le poziotinib, un inhibiteur oral de la tyrosine kinase proche de l’afatinib et du dacomitinib (cliquer ici).    Le taux de réponse était de 43 % (dont 26% de réponses confirmées) et le taux de contrôle de la maladie était de 73 %. La durée médiane de réponse était de cinq mois et la survie sans progression médiane de 5,5 mois. Les taux de PFS à 6 et 12 mois étaient de 30 et 10%. Enfin la durée médiane de survie était de 15 mois. Par ailleurs des évènements secondaires rapportés au traitement de tous grades ont été rapportés chez 29 (97%) patients mais la plupart de ces toxicités étaient de grade 1 ou 2. Les principales toxicités de grade 3 étaient la sécheresse cutanée , la diarrhée, les paronychies et les mucites. Il n’y a pas eu de toxicité de grade 4 mais un décès attribué à une pneumopathie.

L’étude présentée ici rapporte les résultats de l’étude de phase II multicentrique ZENITH 20 explorant le poziotinib  à la dose de 16 mg chez des patients antérieurement traités présentant une insertion de l’exon 20 de HER2. 

Comme dans l’étude commentée en octobre 2021,  l’objectif principal, était le taux de réponses,  observées par un comité indépendant, qui devait dépasser 17%. Les objectifs secondaires étaient le taux de contrôle, la survie sans progression, la toxicité et la tolérance. La qualité de vie était également évaluée. 

De 2017 à 2021 90 patients ont été enrôlés. Leur âge médian était de 60 ans, 64% étaient des femmes, et 65% étaient non-fumeurs. Presque tous (96,7%) avaient un adénocarcinome. Tous avaient reçu un traitement antérieur, de 1 à 6 lignes : essentiellement une chimiothérapie à base de platine (n=87, 96%), une immunothérapie (=n=61, 68%), un anti HER2 (n=25, 28%, 22/25 avaient reçu du trastuzumab et 6 de l’ado-trastuzumab emtansine)  ou une immunochimiothérapie (n=59, 65%). 

A la date de point, la durée médiane de suivi n’était que de 9 mois. 

En intention de traiter  25 réponses partielles (27,8%) ont été observées et 38 (42,2%) stabilité. Le taux de contrôle de la maladie était donc de 70%. La durée médiane de réponse était de  5,1 mois et la survie sans progression médiane était de 5,4 mois. 

L’efficacité persistait chez les malades qui avaient reçu plusieurs lignes de traitement y compris chez les patients qui avaient reçu du trastuzumab ou de l’afatinib et chez ceux qui avaient des métastases cérébrales et quelque soit le type de mutations.

Pratiquement tous les patients (88/90) ont eu des évènements secondaires rapportés au traitement de tous grades et 71 (78,9%) et 4 (4,4%) ont eu respectivement des évènements secondaires rapportés au traitement de grade 3 et 4. Les plus fréquents étaient les rash (91% de tous grades dont 49% de grade 3 et 4), les diarrhées (82% de tous grades dont 26% de grade 3 et 4), les stomatites (70% de tous grades dont 24 % de grade 3 et 4) et les paronychies (38% de tous grades dont 1% de grade 3 et 4) . Plus des 3/4 des patients ont eu des réductions de doses et le traitement a du être définitivement interrompu chez 13%. Malgré ces réductions et arrêts de traitement pour toxicité, la réponse était maintenue chez la majorité des patients. 

Les résultats de cette étude, observés par un comité indépendant chez des patients souvent lourdement prétraités,  confirment le taux de réponse observé dans l’étude du MD Anderson avec des effectifs 3 fois plus grands. Ils confirment aussi que la toxicité est importante et que les mêmes toxicités , souvent de grade 3, sont observées.  Le poziotinib est bien actif chez ces malades.