Afatinib après erlotinib ou gefitinib , l’étude LUX-Lung 4

L’afatinib (/faut-il-suivre-les-recommandations-pour-la-recherche-de-mutations-egfr-et-kras, /nab-paclitaxel-encore-une-analyse-de-sous-groupes-de-letude-de-phase-iii), qui a une activité chez les patients qui ont une mutation activatrice de l’EGFR, aurait également une activité chez les patients ayant une mutation de résistance T790M. Cette étude multicentrique de phase 2 menée au Japon a pour but d’évaluer l’activité de l’afatinib en troisième ou quatrième ligne chez les patients progressifs sous erlotinib ou gefitinib.

Les patients sont issus d’une population enrichie mais la mise en évidence préalable à l’inclusion de mutation activatrice de l’EGFR ou de mutation de résistance n’était pas obligatoire. L’objectif principal était la réponse, les objectifs secondaires étaient multiples (durée de réponse, PFS, survie globale etc). Ils devaient être traités par erlotinib ou gefitinib depuis au moins 3 mois, et avoir un PS de 0 ou 1. Les critères de résistance à l’erlotinib ou au gefitinib étaient définis ainsi (définition de Jackman) :

-       avoir une mutation activatrice de l’EGFR positive,

-       avoir une réponse ou une stabilisation depuis au moins 6 mois,

-       ne pas avoir reçu d’erlotinib ou de gefitinib dans les 4 dernières semaines,

-       ne pas recevoir de chimiothérapie.

Ils recevaient une dose quotidienne de 50 mg d’afatinib.

En deux ans 62 patients ont été inclus et on reçu au moins une dose d’afatinib. Plus des 3/4 des patients inclus était de sexe féminin, près de la moitié avait un PS à 0, 69 % étaient non-fumeurs. Cinquante six patients (90%) ont eu une recherche de mutation : chez 45 cette recherche a été positive. Une recherche de mutation acquise T790 n’a été positive que chez 2 patients.

Approximativement les 2/3 des patients ont eu une réponse au premier traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR  et 41 % avaient une résistance selon les critères de Jackman.

Au total 61 patients ont été évaluables pour la réponse : 5 étaient en réponse partielle (8,2%) et 35 en stabilisation (57,4%).

La durée moyenne de réponse était de 24,4 semaines et la PFS médiane était de 4,4 mois. La médiane de survie globale était de 19 mois.

Les patients qui avaient une résistance selon les critères de Jackman ont eu une PFS médiane de 4.4 mois, et un taux de contrôle de la maladie de 68.6%. L’un des patients qui avait une  mutation T790M a eu une maladie stable pendant  9 mois.

Tous les patients ont eu des diarrhées et des rashs. Parmi ceux-ci, 23 et 17 % avaient des diarrhées et des rashs de grade 3. A signaler aussi plusieurs autres toxicités importantes (stomatite, atteintes unguéales, fatigue, anorexie etc). Deux pneumopathies interstitielles diffuses ont également été rapportées.   

Ces résultats assez modestes confirment que l’afatinib a une certaine activité chez les malades qui ont répondu ou ont été stabilisés sous gefitinib ou erlotinib. Tout le problème est de savoir si des résultats identiques n’auraient pas été obtenus en reprenant l’erlotinib ou le gefitinib. Des re-réponses sur le cerveau  lors de la réintroduction d’erlotinib ou de gefitinib ont été publiées sous forme de cas cliniques (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17157952, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17945377).

De plus, dans un travail récent analysé sur ce site (/le-depistage-du-cancer-broncho-pulmonaire-par-scanner-est-faisable-en-australie), le gefitinib a été repris lors de la progression  : sur 20 patients qui avaient des lésions mesurables, 5 ont répondu, 10 étaient stables et seulement 5 ont continué à progresser. Le temps médian jusqu’à progression était de 103 jours et la survie était de 343 jours. 

Il est démontré que chez des patients qui ont été contrôlés par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR puis ont progressé, la reprise à distance du même traitement est une option souvent efficace. C’est à cette option qu’il conviendrait de comparer l’afatinib, d’autant que la toxicité de ce traitement est probablement supérieure.