Atezolizumab, Bevacizumab, Carboplatine et Paclitaxel chez les patients qui présentent des métastases cérébrales et/ou des drivers oncogéniques.

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont généralement considérés comme peu efficaces chez les patients présentant un CBNPC avec mutation de l’EGFR ou réarrangement de ALK conduisant le plus souvent à exclure ces patients des essais cliniques évaluant ces molécules. Néanmoins dans l’essai IMPower 150 qui évaluait l’association chimiothérapie+bevacizumab+atezolizumab versuschimiothérapie+atezolizumab versus chimiothérapie+bevacizumab (cliquer ici), les patients EGFRm et ALK+ étaient incluables (environ 10% de la population inclue en ITT) et les résultats de la quadruple association semblaient particulièrement séduisants chez ce sous-groupe de patients (cliquer ici). En revanche, dans ce même essai princeps IMPower 150, les patients ayant des métastases cérébrales non traitées n’étaient pas incluables et la réévaluation cérébrale n’était pas demandée en cours de traitement. Aucune donnée n’est donc disponible quant à l’efficacité ou la tolérance chez ces patients.  La publication rapportée ici reprend les résultats en vie réelle de cette combinaison thérapeutique administrée chez des patients (n=106) porteurs de drivers oncogéniques et/ou de métastases du système nerveux central dans 12 centres Australiens entre juillet 2015 et juillet 2021. Le schéma de traitement pour mémoire associait atezolizumab (1200mg), bevacizumab (15mg/kg), carboplatine (AUC 6), et paclitaxel 200mg/m2. Les patients recevaient 4 à 6 cycles puis en l’absence de progression poursuivaient par une double maintenance (atezolizumab et bevacizumab). On retrouve un driver oncogénique chez 94 patients (89%) avec notamment une mutation EGFR chez 72 patients (76%), une mutation de KRAS chez 13 (14%) patients, un réarrangement de ALK chez 5 (5%) patients et une fusion de RET ou une mutation METex14 chez 2 patients respectivement (2%). Au moment de l’instauration du traitement, 50 (47%) patients présentaient des métastases cérébrales, 21 (20%) avaient une méningite carcinomateuse et 47 (44%) avaient des métastases hépatiques.

Le suivi médian est de 8 mois (0-72) et au moment de l’analyse 64 patients sont décédés (60%). On note un taux de réponse de 52% (dont 3 réponses complètes) et un taux de contrôle de la maladie de 79%. Parmi les patients ayant des métastases cérébrales, le taux de réponse intracrânienne est de 56% avec un taux de contrôle de la maladie intracrânienne de 79%. Il n’y a pas de différence de réponse que les patients aient été préalablement traités ou non pour leurs métastases cérébrales. 

Le temps jusqu’à échec du traitement (TTF) était de 5.7 mois pour l’ensemble des patients (95CI 5.1-7.2 mois). Pour les patients ayant une mutation EGFR le TTF était de 5.2 mois (CI95% 4.8-7.2) et pour les patients avec métastases hépatique, il était de 5.4 mois (CI95% 5.0-7.2). On notera que pour les patients avec méningite carcinomateuse, atteinte de pronostic généralement très péjoratif, la PFS était de 4.3 mois (CI95% 3.5-9.9). 

En termes de survie globale, la médiane depuis le diagnostic était de 35.4 mois, et depuis l’instauration du schéma IMPower 150, de 11.4 mois (95% CI 9.3-14.0 mois). Chez les patients avec métastases cérébrales la médiane d’OS depuis l’instauration de IMP150 était de 11.4 mois (95% CI 8.5-14.0 mois). On note toutefois une meilleure médiane d’OS chez les patients préalablement irradiés à 13.0 mois (95% CI 8.6-NR) versus 9.4 mois (95% CI 6.7-14.0 mois) pour les patients non irradiés. Pour les patients avec métastases hépatiques la médiane d’OS est de 11.0 mois (95% CI 8.6-17.0 mois). Parmi les patients avec une mutation EGFR la médiane d’OS est de 10.5 mois (95% CI 8.5-14.0 mois). Les mutations de résistance (sous réserve de la taille de l’effectif car n=7) semblent de meilleures candidates avec une médiane d’OS de 13.0 mois (95% CI 9.3- NR) versus 10.0 mois (95% CI 8.5-14.0 mois) pour les mutations de sensibilités. 

En termes de tolérance, les données sont à prendre avec prudence dans la mesure où il s’agit d’une analyse rétrospective et que les effets adverses de bas grades sont assez peu rapportés dans les dossiers. On note toutefois que 50% des patients environ ont présenté une toxicité égale ou supérieure à un grade 3, et 2% ont arrêté le traitement pour toxicité. Il n’y a eu aucun décès attribué au traitement. Concernant les réhospitalisations non planifiées, 45% des patients ont été hospitalisés pour gérer les effets secondaires. Les causes les plus fréquentes étaient l’hypertension (19%), la neutropénie fébrile (17%), les nausées (15%) et les thromboses artérielle (2%). 

Il s’agit donc d’une très large étude rétrospective qui présente bien entendu les limites classiques de la méthodologie (notamment sur la tolérance), mais qui rapporte des données très intéressantes pour ces patients chez lesquels la quadruple association semblait fonctionner mais sur la base d’analyses en sous-groupe de l’étude IMPower 150. Ce schéma thérapeutique peut donc constituer une ligne supplémentaire après échec des TKI chez les patients EGFRm qui échappement par un mécanisme non accessible à une nouvelle thérapie ciblée. L’efficacité du bévacizumab associé à la chimiothérapie chez les patients avec métastases cérébrales et hépatiques avait déjà été soulignée, elle se confirme en association avec l’atezolizumab en complément.