Atezolizumab et cisplatine-pemetrexed en première ligne dans les CBNPC non épidermoïdes : IMpower 132 : une étude de phase III

L’efficacité en première ligne de l’atezolizumab combinée à la chimiothérapie a été démontrée dans les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes en associant cet anti PD-L1  à un traitement de référence par carboplatine, paclitaxel et bevacizumab dans l’étude de phase III IMpower 150 (cliquer ici) et dans l’étude IMpower 130 (cliquer ici) dans laquelle l’atezolizumab associé à du carboplatine et à nab-paclitaxel est comparé à cette seule et même chimiothérapie. La bithérapie par cisplatine et pemetrexed a été par ailleurs associée avec succès au pembrolizumab (cliquer ici) et (ici) et il était logique d’explorer l’association de cette chimiothérapie associant un sel de platine et du  pemetrexed à l’atezolizumab. 

IPpower 132 est donc une étude de phase III multicentrique et à promotion industrielle qui compare l’efficacité et la toxicité de l’association d’atezolizumab avec cisplatine ou carboplatine et pemetrexed  à cette seule chimiothérapie en première ligne chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade IV. 

Les patients étaient traités en première ligne mais pouvaient avoir reçu antérieurement un traitement par radiothérapie ou chimiothérapie pour une tumeur localisée à condition qu’il y ait un intervalle libre d’au moins 6 mois entre ce traitement et le traitement actuel. La présence de métastases cérébrales non traitées ou de mutation EGFR ou d’altération ALK était un facteur d’exclusion. L’atezolizumab était administré à 1200 mg tous les 21 jours, le cisplatine à 75 mg/m2 ou le carboplatine à AUC 6 et le pemetrexed à 500 mg/m2. 

Deux objectifs principaux (co-primary end points) étaient proposés : la survie sans progression appréciée par les investigateurs et la survie globale. Les objectifs secondaires étaient le taux de réponse et la durée de réponse appréciés par les investigateurs ainsi que la toxicité. L’expression de PD-L1 était quantifiée par l’immunohistochimie Ventana SP142.  

Résultats 

Entre avril 2016 et mais 2017, 578 patients ont été inclus provenant de 164 sites dans 26 pays en Amérique du Nord Europe et Asie. Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. La durée médiane de suivi était de 14,8 mois au moment de l’analyse intermédiaire et de 28,4 mois au moment des résultats définitifs.

Les principaux résultats de l’analyse intermédiaire sont résumés sur le tableau ci-dessous : 

La survie sans progression était donc significativement supérieure. Dans une analyse de sous-groupes réalisée ultérieurement, elle l’était pour tous les patients (sexe, âge, origine ethnique notamment). 

La survie globale était numériquement supérieure mais n’atteignait pas la significativité. Elle ne l’atteignait pas non plus dans l’analyse finale (17.5 vs 13.6 mois, HR =  0,86, 95% CI  : 0,71–1,06). A noter que 45,8%  des patients du bras chimiothérapie ont reçu ensuite une immunothérapie alors que ça n’était le cas de seulement 5,5% des patients qui ont reçu une immunochimiothérapie.

Dans une analyse exploratoire la survie sans progression était significativement plus élevée dans le groupe des patients recevant une immunochimiothérapie chez les patients qui avaient une expression de PD-L1 élevée ou négative mais ne l’était pas chez ceux qui avaient une expression modérément élevée. 

Les taux d’évènements secondaires rapportés au traitement étaient respectivement dans le bras immunochimiothérapie et dans le bras chimiothérapie de 54,6 et 41,1% pour les grades 3 et 4 et de 3,8 et 2,9% pour les grades 5. Quant aux taux d’événements sévères, ils étaient de 34,4 et 17,5%. A noter enfin qu’ont été observés  25,8 et 21,5 % de rashs, 8,2 et 2,2 % d’hypothyroïdies, et 6,2 et 2,2 % de pneumopathies.

Même si la comparaison des études cliniques n’est pas recommandée on ne peut s’empêcher de constater que les chiffres de survie sans progression (9 vs 4,9 mois) et de survie globale (22 vs 10,7 mois) sont plus élevés dans l’étude KEYNOTE-189 qui associait à l’association platine et  pemetrexed du pembrolizumab (cliquer ici). De plus les 2 objectif principaux, survie sans progression et survie globale étaient atteints  Il est possible que les patients des deux études soient différents (mais les survies des patients du bras standard étaient plus élevées dans l’étude IMpower 132) .(13,6 mois vs 11,3 et 10,7 mois selon la date de point). Il est possible aussi qu’un taux de PD-L1  très élevé supérieur dans le bras expérimental de l’étude KEYNOTE-189 (32% avaient un taux ≥50%) au taux des malades du groupe expérimental de IMpower 132 (14% de TC3 et IC3) puisse être une explication à ces résultats. Mais rien ne permettra de l’affirmer tant que ces deux bras expérimentaux ne seront pas comparés dans une étude randomisée de phase III.