Capmatinib et mutation de l’exon 14 de MET : résultats d’une étude de phase II, l’étude GEOMETRY

Nous avons commenté en juin dernier les résultats de l’étude VISION qui venait d’être mis en ligne dans le New England Journal of Medicine. Cette étude de phase II portait sur l’activité et la tolérance du Tepotinib chez les patients  atteints de cancer bronchique non à petites cellules qui avaient une mutation  de l’exon 14 de MET. Le taux de réponse, déterminé par le comité indépendant, était de 46 % et une réduction tumorale était notée chez une grande majorité des patients estimée à 89%. Nous avions discuté dans ce commentaire la méthodologie de cette étude qui sur 152 patients traités ne publiait que les résultats des 99 malades qui avaient un suivi d’au moins 9 mois en écartant ainsi le tiers de la population traitée (cliquer ici). 

Cet article parait dans le premier numéro de septembre du New England Journal of Medicine avec une autre étude, l’étude GEOMETRY,  qui porte sur un autre inhibiteur spécifique de MET,  le capmatinib.  Nous avions déjà commenté une étude avec le capmatinib ici il y a deux ans.  Elle était menée chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules  mutés EGFR et qui présentaient à la progression une dérégulation de MET (cliquer ici).  

L’étude de phase II GEOMETRY est une étude multi-cohorte qui évalue l’efficacité et la tolérance du capmatinib chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé avec une mutation de l’exon 14 ou une amplification de MET. Ils pouvaient avoir une mutation de l’EGFR ou une fusion de ALK.  Cette étude comporte 5 cohortes et 2 cohortes d’expansion. Les patients qui avaient des métastases cérébrales et qui n’avaient pas eu d’augmentation de la corticothérapie dans les 2 semaines précédent l’inclusion étaient éligibles. 

Les 5 premières cohortes incluaient des patients présentant une amplification de MET (n=210 pour les cohortes 1-à 5) classés en fonction du nombre de copie de MET et des patients présentant des mutations de l’exon 14 (n=97 pour les cohortes 1-à 5)  traités en première ou deuxième  ligne. 

L'objectif principal était le taux de réponse apprécié par un comité indépendant.

Les objectifs secondaires étaient la durée de réponse apprécié par un comité indépendant, la réponse et sa durée appréciées par les investigateurs, la survie sans progression, la survie globale et la tolérance. 

Les résultats  sont présentés successivement selon qu’il existe une mutation de l’exon 14 ou simplement une amplification

Chez les patients qui ont une mutation de l’exon 14

Une réponse, appréciée par un comité indépendant, a été observé chez 41% des patients précédemment traités et 68% des patients traités en première ligne. La durée médiane de réponse, appréciée par un comité indépendant, a été de 9,7 mois chez les patients précédemment traités et de 12,6 mois chez les patients traités en première ligne. La plupart de ces réponses survenaient avant la première évaluation. Enfin la survie sans progression a été de 5,4 mois chez les patients précédemment traités et de 12,4 mois chez les patients traités en première ligne.

Parmi  les 14 patients qui avait des métastases cérébrales inaugurales, 7 ont eu une réponse intracrânienne.

Chez les patients qui ont une amplification de MET

Les taux de réponse et les durées de survie sans progression sont nettement inférieurs, notamment chez les patients dont le nombre de copie du gène est inférieur à 10. Chez ceux pour lesquels ce nombre est ≥10, le taux de réponse est de 29 % chez les patients précédemment traités et de 40 % des patients traités en première ligne.

Des effets adverses de grade 3 ou 4, quelle qu’en soit la cause, ont été rapportés chez 67% des patients.  Parmi les effets de tous grades, les œdèmes périphériques représentent l’effet le plus fréquemment rapporté (51 % dont 9 % de grade 3-4). Il est suivi par les nausées (45% dont 2% de grade 3-4), les vomissements (28% dont 2% de grade 3-4), ou augmentation de la créatininémie (24 % dont 0 % de grade 3-4).  

Des effets secondaires rattachés aux traitements ont été observé chez 13 % des patients. Ils ont conduit à l’arrêt du traitement chez 11 %.

Sur 13 décès non rattachés au cancer, observés au cours du traitement, seulement 1 décès lié à une pneumopathie a été possiblement rattaché au traitement. 

Ces résultats ont été obtenus dans un essai de phase II dont la méthodologie semble excellente.  Le capmatinib représente donc une option thérapeutique intéressante chez les patients qui, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé, ont une mutation de l’exon 14 de MET. Il est actuellement disponible en France en  ATU.