Tepotinib et mutation de l’exon 14 de MET : résultats d’une étude de phase II, l’étude VISION

Les mutations de l’exon 14 de MET sont présentes chez autour de 3% des malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules. Ces patients sont en général plus âgés que le sont les autres patients qui ont des anomalies moléculaires (cliquer ici) (et ici). Ils sont également plus fréquemment fumeurs. Les résultats de plusieurs études cliniques menées avec des inhibiteurs non sélectifs (crizotinib)  ou sélectifs (tepotinib, savolitinib et capmatinib) ont été rapporté, souvent en associant dans la même publication des patients ayant des mutation de l’exon 14 et des amplifications de MET, ces derniers représentant un cadre moins bien défini. 

L’étude VISION, une étude de phase II industrielle dont les premiers résultats sont publiés ici a été conduite dans plus de 13 sites de 11 pays dont la France qui est bien représentée dans cette publication. Ce sont les résultats de la cohorte A, qui ne comporte que des patients qui ont une mutation de l’exon 14,  qui sont publiés ici. Dans cette étude les patients recevaient 500 mg de tenotinib chaque jour jusqu’à progression ou toxicité. 

Pour être éligibles, ces patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules étendu avec une mutation de l’exon 14 de MET (recherche centralisée sur biopsie tissulaire ou biopsie liquide , au moins une lésion mesurable, un PS à 0 ou 1 et un testing EGFR et ALK négatif. Les patients qui avaient des métastases cérébrales stabilisées au plan neurologique par de petites dose de corticoïdes ou asyptomatiques et de taille ≤ 1 cm pouvaient être inclus. 

L'objectif principal était le taux de réponse apprécié par un comité indépendant. Les objectifs secondaires étaient la réponse des investigateurs, la durée de réponse, la survie sans progression et la survie globale. 

L’analyse d’efficacité devait concerner au moins 60 patients, dont le diagnostic était fait par biopsie tissulaire, biopsie liquide ou les deux et qui devaient avoir été suivis pendant au moins 9 mois. Tous les patients enrôlés dans l’étude étaient inclus dans l’analyse de la tolérance. 

Sur 6708 patients « pré-screenés »  169 (2,5%) avaient en lecture centralisée une mutation de l’exon 14 de MET. Après avoir été screenés pour l’inclusion, 152 ont été traités et ont été inclus dans l’analyse de tolérance (safety population) et 99, qui avaient  une durée de suivi d’au moins 9 mois dans celle d’efficacité (efficacy population). L’âge médian des patients de la deuxième population (efficacy population) était de 74 ans, 46 % avait des antécédents de tabagisme est 97%  avaient un cancer métastatique. On note que 56  de ces 99 patients avaient reçu un traitement antérieur qui dans 26 cas était une immunothérapie. 

La durée médiane de traitement de cette population était de 6,9 mois et le la durée médiane de suivi était de 17,4 mois. 

Le taux de réponse déterminé par le comité indépendant était de 46 %. Toutes ces réponses étaient des réponses partielles. Celui qui était déterminé par les investigateurs était plus élevé à 56 % avec 53 réponses partielles et 2 réponses complètes. Une réduction tumorale a été notée chez une grande majorité des patients estimée à 89% et 88 % par le comité indépendant et les investigateurs.

La durée médiane de réponse était de 11,1 mois et celle de survie sans progression  de 8,5 mois. Enfin la durée médiane de survie est estimé pour l’instant à 17,1 mois mais les données de survie ne sont pas matures.

Chez les 11 patients qui avaient des métastases cérébrales, le taux de réponse était de 55% et la durée médiane de réponse de 9,5 mois. 

Les données de qualité de vie montraient une réduction des symptômes et notamment de la toux.  

Presque tous les 152 patients de la « safety population » ont eu des effets adverses et 89% des évènements secondaires rapportés au traitement par les investigateurs dont 35% de grade 3 et 2% de grade 4 ; les œdèmes périphériques étaient les plus fréquents. Ces effets ont conduit une fois sur 3 à une réduction des doses et chez 11% à l’arrêt du traitement. Un décès secondaire à une pneumopathie interstitielle diffuse chez un homme de 79 ans a été considéré par les investigateurs comme lié au traitement. 

Ces résultats ont été suffisants au Japon pour que le tepotinib y ait été enregistré il y a quelques mois pour les malades qui, atteints de cancer bronchique non à petites cellules, ont une mutation de MET de l’exon 14.  Bien que cet essai n’ait pas le niveau de preuve d’un essai de phase III qui, comme pour les inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ou les an-ALK,  aurait comparé le tenotinib à une chimiothérapie ou au crizotinib, on peut se demander si ces résultats seront suffisants pour un enregistrement en Europe. On reste en tout cas un peu réservé sur la méthodologie de cette étude de phase II qui sur 152 patients traités ne publie que les résultats des 99 malades qui avaient un suivi d’au moins 9 mois en écartant le tiers de la population traitée. Il sera intéressant de connaitre les résultats obtenus chez les 53 patients  non inclus dans cette analyse d’efficacité.