Double maintenance par Pemetrexed et bevacizumab ? COMPASS, une nouvelle étude de phase III

Les résultats des essais cliniques qui concernent les thérapeutiques ciblées et l’immunothérapie constituent l’essentiel des publications sur le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules, et plus rares maintenant sont les études qui concernent la chimiothérapie et les anti-angiogéniques. Les questions posées par les modalités des traitements de maintenance continuent cependant à susciter des débats. 

Pourtant, il y a maintenant 10 ans que les concepts de switch maintenance (cliquer ici) et de maintenance de continuation (cliquer ici) et (ici) ont été démontrés avec le pemetrexed. Seule continue à se poser actuellement la question de la double maintenance par pemetrexed et bevacizumab.  L’impact de cette association sur la survie sans progression avait été démontré (cliquer ici) mais celui sur la survie globale ne l’avait pas été par l’étude de phase III AVAPERL (cliquer ici) (mais cette étude qui avait été conçue pour démontrer un bénéfice sur la survie sans progression n’avait pas les effectifs suffisants mon démontrer un bénéfice de survie). 

Très récemment,  ce sujet a encore donné lieu à la publication des résultats d’une nouvelle étude de phase III académique, l’étude ECOG-ACRIN 5508 (cliquer ici), qui comparait, chez les patients répondeurs ou stabilisés après un traitement d’induction par 4 cycles de carboplatine, paclitaxel et bevacizumab,  trois traitements de maintenance : le bevacizumab, le pemetrexed ou une combinaison des deux. Aucune différence significative de survie entre les trois groupes n’était observée, ce qui remettait en question à la fois la double maintenance mais aussi le caractère obligatoire de la maintenance de continuation par bevacizumab qui ne différait pas finalement de la switch maintenance par pemetrexed. 

L’étude académique japonaise COMPASS dont nous commentons ici les résultats évalue encore, comme l’étude AVAPERL, la double maintenance par pemetrexed et bevacizumab après carboplatine, pemetrexed et bevacizumab en la comparant à une simple maintenance par bevacizumab.  Il y a deux différences essentielles entre cette étude et l’étude AVAPERL : 1) ici le bevacizumab est utilisé à 15 mg/kg et non 7,5 comme dans l’étude AVAPERL,  et 2)  l’objectif principal, - qui dans l’étude AVAPERL était la survie sans progression en randomisant  253 patients -, est ici la survie globale en randomisant  600 patients.. 

Avec un suivi médian de 63,3 mois, une différence de survie médiane de 3,7 mois était constatée à la faveur du bras comportant une double maintenance sans que cette différence n’atteigne la significativité. En revanche, comme le montre le tableau ci-dessous, la survie sans progression des malades du bras expérimental était significativement augmentée : 

Bien que le statut EGFR ne soit pas un critère de stratification (seules l’histologie et la réponse au traitement initial l’étaient), une analyse dans le sous-groupe des non mutés a été effectuée qui a mis en évidence un bénéfice de survie en faveur de la double maintenance chez ces malades (HR = 0,82 (95% CI, 0,68-0,99; p= 0,02).

De façon attendue la double maintenance entraînait plus de toxicités hématologiques avec notamment davantage de neutropénies (14 vs 1%) mais peu de neutropénies fébriles (1 vs 0%) et un coût supérieur de 2 500 000 yens japonais.  

Cette étude est donc négative sur son objectif principal et même si, dans une analyse de sous-groupes, un bénéfice significatif de survie est observé, elle ne suffira probablement pas à faire de la double maintenance un standard. Et cela d’autant plus que cette question se pose de moins en moins à l’ère de l’immunothérapie et de l’immuno-chimiothérapie en première ligne.