Les pseudoprogressions sous anti PD-1

Le concept de pseudo-progression est apparu avec l’utilisation des inhibiteurs de checkpoints immunitaires. Il semble plus fréquent avec les anti-CTLA4 qui stimulent l’activation lymphocytaire et pourrait s’expliquer par une infiltration initiale de la tumeur par des lymphocytes qui donne l’impression initialement que la taille de la tumeur augmente (mais pas le nombre de cellules tumorales) avant de diminuer lorsque la réaction immunitaire occasionne la mort des cellules immunitaires. Cela semble être une hypothèse moins défendable avec les anti PD1 ou les anti PDL1 dont le mécanisme d’action est moins enclin à augmenter l’infiltration lymphocytaire de la tumeur (mais plutôt rendre les lymphocytes présents plus efficaces). Un œdème tumoral lié à la réaction immunitaire pourrait être une explication. Néanmoins il semble que ces pseudo-progressions soient moins souvent rapportées avec les anti PD1/PDL1. Il faut toutefois noter que certaines réponses particulièrement intéressantes (exceptionnellement bonnes) sous chimiothérapie après échec d’une immunothérapie, qui ont notamment été publiées ou rapportées en congrès, pourraient finalement n’être que des réponses tardives de l’immunothérapie après pseudo progression non diagnostiquée (la chimiothérapie n’ayant alors qu’un rôle marginal).

In fine, personne ne sait vraiment ce que représentent ces pseudo progression dans la vie réelle. C’est l’objet de la publication de Katz et al. Les auteurs ont repris les résultats de tous les patients (n=228)  traités par immunothérapie anti PD1 (80% par nivolumab, 20% par pembrolizumab) entre 2013 et 2016 dans le  même centre hospitalo-universitaire de Philadelphie (Pennsylvanie). Finalement 62 patients n’étaient pas évaluables (manque de données cliniques ou radiologiques). Le taux de réponse chez les patients inclus était de 22% selon les critères RECIST 1.1. On notait 53% de progression (n=88) parmi lesquels 3 présentaient une pseudo-progression (2% de l’ensemble de la cohorte). Deux d’entre eux ont présenté une majoration transitoire de volume de la tumeur primitive tandis que les métastases répondaient, le troisième patient répondait sur la tumeur principale et présentait l’apparition d’une nouvelle lésion.

Les auteurs soulignent l’intérêt des nouvelles échelles d’évaluation développées pour l’immunothérapie qui sont plus performantes pour identifier les pseudo progressions (iRRC ou iRECIST) (cliquer ici)  qui soit ne concluent pas à une progression parce que la somme de la masse tumorale le progresse pas suffisamment, soit parlent de progression non confirmée et imposent une réévaluation précoce sans interrompre l’IO. 

On voit donc à travers cette publication que les pseudo-progressions constituent un véritable chalenge même si elles restent rares (2% dans cette série, et 80% des patients suspectés de pseudo progressions se sont avérés en progression vraie). Cette publication souligne l’intérêt des échelles d’évaluations radiologiques spécifiques de l’immunothérapie (utilisable en pratique clinique quotidienne, alors que les essais cliniques ayant un bras standard de chimiothérapie devaient utiliser les critères RECIST 1.1). Pour autant, l’impact sur la survie du diagnostic de pseudo-progression, et la poursuite de l’IO qui en découle, n’est pas connu. Des cas cliniques sont rapportés de réponses très tardives après progression et arrêt de toute thérapie….