Osimertinib à 160 mg chez les patients atteints de métastases cérébrales et méningées : une étude de phase II coréenne

Cette étude revient sur un sujet plusieurs fois abordé récemment sur notre site, celui des métastases cérébrales et méningées traitées par osimertinib. Nous avons en effet, durant ces derniers mois,  donné les résultats de l’étude internationale  BLOOM dans laquelle 41 patients atteints de métastases méningées confirmées par la cytologie du liquide céphalorachidien étaient traités par 160 mg d’osimertinib : 23 réponses dont 12 réponses complètes et 11 réponses partielles dont  la durée médiane dépassait 15 mois ont été observées. La survie sans progression médiane appréciée par les investigateurs était de 8,6 mois et la survie globale médiane de 11 mois  (cliquer ici). Presqu’au même moment étaient publiés les résultats d’une étude rétrospective  concernant les patients inclus dans 4  études AURA chez lesquels ont été diagnostiquées des métastases méningées. Ici l’imagerie suffisait pour affirmer le diagnostic de métastases méningées et  tous les patients avaient une mutation T790M, ce qui n’était pas le cas de l’étude BLOOM. Sur 22 patients, 12  (55%) réponses ont été observées dont 6 réponses complètes. Avec un suivi médian de 5,5 mois et la durée médiane de réponse n’était pas atteinte. Enfin la survie sans progression médiane était de 11,1 mois et la survie médiane était de 18.8 mois (cliquer ici). 

L’étude coréenne dont les résultats sont publiés ce mois-ci est une étude de phase II prospective et multicentrique qui porte sur deux cohortes de 40 patients atteints d’adénocarcinome avec mutation activatrice de l'EGFR ayant progressé après au moins une ligne d’inhibiteur de la tyrosine kinase et qui reçoivent quotidiennement 160 mg d’osimertinib. 

• La première cohorte contient des patients qui présentent des métastases cérébrales d’au moins 10 mm mesurées en IRM sans atteinte méningée. L'objectif principal de cette cohorte est le taux de réponse (H0 à 10%, H1 à 30%). Quarante patients étaient nécessaires. 
• La deuxième cohorte contient des patients qui présentent des métastases méningées  confirmées soit par examen cytologique du LCR soit par IRM cérébrale. L'objectif principal de cette cohorte est la survie (H0 à 3 mois, H1 à 5 mois). Quarante patients étaient également nécessaires.

Tous les patients doivent : 

• Avoir reçu un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de 1ére ou 2eme génération, 
• Avoir une mutation de l’EGFR T790M confirmée soit sur la tumeur, soit dans le plasma ou le LCR, 
• S’ils ont déjà été traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération, notamment par 80 mg d’osimertinib, présenter des métastases extra-cérébrales qui soient stables. 

Résultats[1]

Quarante patients dans chaque cohorte ont reçu 160 mg d’osimertinib. La majorité des patients étaient des femmes et 15 et 25% des malades des deux cohortes avaient respectivement un PS à 2. Plus de 50% des patients (55 et 52%) avaient reçu une ligne d’un inhibiteur de la tyrosine kinase ciblant les mutations usuelles.  Les autres avaient reçu deux (37 et 42%) ou 3 lignes et plus (7 et 5%). En ce qui concerne les traitements ciblant les mutations T790M, 45 et 42% en ont reçu dont 12 et 20% de l’osimertinib à 80 mg. Enfin 45 et 62% patients ont été traités préalablement par une radiochirurgie cérébrale (27,5 et 27,5%), une radiothérapie panencéphalique (20 et 37%) ou du méthotrexate intrathécal (0 et 10%). 

Les durées médiane de suivi étaient  de 10,1 et 9,6 mois. 

Les taux de contrôle de la maladie étaient respectivement de 77 et 92%, le taux de réponses cérébrales était de 55% dont 10% de réponses complètes. Les taux de contrôle extra-cérébraux de la maladie étaient respectivement de 70% et 85%, les taux de réponses extra-cérébrales étaient de 30% et 27%. 

Les survies sans progression médianes étaient de 7,6 et 8 mois et les survies globales étaient de 16,9 et 13,3 mois.  Les patients traités antérieurement par radiothérapie cérébrale avaient dans les deux cohortes une survie sans progression médiane plus longue dans les deux cohortes que celles des patients qui n’en avaient pas reçu (13,8 vs 5,4 mois pour les patients atteints de métastases cérébrales et 9,1 vs 7,4 mois pour les patients atteints de métastases méningées). 

Les principaux effets adverses de tous grades étaient la diminution de l’appétit (48 et 58%), la diarrhée (38 et 50%) et les paronychies (20 et 38%) et la plupart de ces effets étaient de grade 1 et 2.  Le principal effet adverse de grade 3 était l’amaigrissement (3 et 8%). 

Cette nouvelle étude confirme l’efficacité de l’osimertinib à 160 mg chez les patients mutés EGFR avec mutation T790M présentant des métastases cérébrales et méningées et cela même s’ils ont reçu déjà de l’osimertinib et surtout s’il ont reçu une radiothérapie.