Osimertinib et métastases méningées : de nouveaux résultats de l’étude BLOOM

Les métastases méningées surviennent chez 3 à 4 % des patients qui ont un cancer non la petite cellule de stade avancé et chez  9 % de ceux qui ont des mutations de l’EGFR.  

La radiothérapie panencéphalique et la chimiothérapie intrathécale ont été longtemps utilisées mais elles n’ont pas une grande activité et ont en revanche un taux élevé de complications. Plus récemment, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ont été utilisés chez les patients présentant une mutation activatrice de l'EGFR : ils ont  une certaine activité, difficile à quantifier de façon précise du fait que la plupart des études disponibles sont rétrospectives. 

Des études précliniques ont montré que l’osimertinib  avait une bonne pénétration cérébro-méningée. L’étude de phase I BLOOM est une étude internationale dont nous avions commenté les premiers résultats avec un escalade de doses d’osimertinib en novembre 2017. Ceux-ci étaient très prometteurs (cliquer ici). 

C’est la deuxième partie de cette étude, qui concerne des malades traités avec des doses fixes d’osimertinib à 160 mg, qui est publiée ici. Deux cohortes différentes ont été étudiées de façon séquentielle : une première cohorte comportant des patients mutés EGFR (délétion de l’exon 19 ou mutation L858R) mais non sélectionnés sur leur statut T790 M et une deuxième cohorte de patients ayant également une mutation de résistance T790M. Outre ces critères, les patients devaient avoir un diagnostic de métastases méningées confirmées par la cytologie du liquide céphalorachidien et au moins un site tumoral qui pouvait être évalué de façon répétée par IRM. Ils devaient avoir progressé antérieurement sous un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR et devaient avoir un PS de 0 à 2. 

L’osimertinib était administré par voie orale une fois par jour à la dose de 160 mg, jusqu’à progression ou toxicité non gérable. Les malades pouvaient continuer le traitement après la progression aussi longtemps que l’investigateur jugeait qu’ils avaient un bénéfice clinique.

Entre avril 2015 et octobre 2017, 41 patients ont été inclus et traités avec 160 mg d’osimertinib et pris en charge dans 5 sites de Corée du Sud et de Taiwan. Tous les patients étaient d’origine asiatique, près des trois quarts étaient des femmes, et plus de la moitié avaient un PS à 2. Près des trois quarts avaient aussi des métastases cérébrales et la moitié avaient reçu une radiothérapie cérébrale. Vingt et un patients n’étaient pas sélectionnés sur leur statut T790M et 20 avaient également une mutation de résistance T790M. La durée médiane du traitement par osimertinib  était de 8,6 mois.

Les investigateurs ont jugé que seulement 11 patients (27 %) avec une réponse objective alors que les radiologues d’un comité indépendant ont observé 23 réponses (62 %), dont 12 réponses complètes et 11 réponses partielles. La durée médiane de réponse, appréciée par ce même comité, était de 15,2 mois. Elle était de 18,9 mois par les investigateurs.  Par ailleurs 8 des 11 patients (73 %) qui avaient des métastases cérébrales mesurables ont répondu à ce traitement. 

Une amélioration des fonctions neurologiques a été observée chez 12 sur 27 (57 %) patients qui avaient une évaluation neurologique anormale initialement. 

La survie sans progression médiane appréciée par les investigateurs était de 8,6 mois et la survie globale médiane de 11 mois. 

Enfin, une clearance en cellule tumorale du liquide céphalo-rachidien a été observée chez 11 (28 %) patients. 

A cette dose, les effets adverses étaient plus fréquents que sous la dose standard d’osimertinib à 80 mg, mais les événements secondaires étaient les mêmes que ceux qui sont décrits aux doses usuelles.  Tous les patients ont eu au moins un effet adverse et 66% un effet de grade ≥3. Dix d’entre eux (34%) ont été considérés par les investigateurs comme possiblement en relation avec le traitement. 

Cette étude démontre donc l’activité de l’osimertinib à 160 mg chez les patients atteints de cancers bronchiques non à petites cellules mutés EGFR qui ont des métastases méningées. L’activité de ce traitement parait supérieure à celle des inhibiteurs de la tyrosine kinase de première et deuxième génération (cliquer ici). La tolérance de ces doses élevées semble gérable. 

Notons cependant que quelques études ont fait état de résultats comparables avec des doses standard d’osimertinib comme par exemple une étude japonaise que nous commentions ici en févier 2018  (cliquer ici). C’est donc l’avenir qui nous dira s’il faut ou non toujours augmenter les doses comme dans cette étude en cas de métastases méningées.