Tolérance de l’association Pemetrexed, Platine et Pembrolizumab : de nouveaux résultats de l’étude KEYNOTE-189

L’arrivée des inhibiteurs de points de contrôles immunitaires en première ligne thérapeutique des CBNPC a considérablement modifié la prise en charge des patients, notamment en ce qui concerne la gestion des effets secondaires. Le standard actuel, sur la base des résultats de l’essai KEYNOTE 189 (cliquer ici) et (ici), pour les cancers non épidermoïdes éligibles, est une triple association de platine/pemetrexed/pembrolizumab pour 4 cycles, suivie de pemetrexed/pembrolizumab en maintenance jusqu’à toxicité ou échappement thérapeutique. Néanmoins, les données de vie réelles publiées depuis les approbations de ce schéma par les agences américaines et européennes, montrent que le traitement de maintenance est très souvent basé sur une monothérapie soit par pemetrexed, soit par pembrolizumab voire un switch de l’un vers l’autre, plus souvent que par une association comme c’était le cas dans l’essai princeps. Les auteurs de la publication rapportée ici ont émis l’hypothèse que ces pratiques étaient liées à la perception que pouvaient avoir les cliniciens de la toxicité de cette association pemetrexed/pembrolizumab, notamment au niveau rénal. Ils se sont donc intéressés au profil de tolérance de la double maintenance, dans l’essai KEYNOTE 189, pour tenter d’expliquer la pratique constatée en vraie vie. L’analyse reprend les données de 405 (98.9 %) patients sous pemetrexed/pembrolizumab/platine et 202 (98.1 %) du bras pemetrexed/placebo/platine (correspondant à la population réellement traitée). Un sous-groupe de patients de respectivement 310 (76.5 %) et 135 (66.8 %) a été analysé, correspondant aux patients ayant reçu plus de 5 cycles de pemetrexed. 

Dans les deux bras de l’étude, la grande majorité des effets secondaires non hématologiques sont survenus durant la phase d’induction, avec un temps médian de résolution de deux semaines. Seules les pneumopathies (qui survenaient aux environs de la 18eme semaine) et les insuffisances rénales aigues faisaient exceptions, et ont conduit à l’arrêt du pembrolizumab dans respectivement 3% et 2% des cas. Les effets secondaires hématologiques de grades >3 survenaient là aussi très majoritairement durant les 4 premiers cycles. Le pourcentage d’arrêt de traitement par pembrolizumab et/ou pemetrexed au-delà de la phase d’induction ne dépasse pas 3%. L’incidence des effets de grades >3 n’augmente pas au fil des cycles quel que soit le bras de traitement.

Ces données sont certes à considérer avec prudence car elles sont analysées en post hoc, non planifiées, et ne concernent que les patients ayant reçu plus de 5 cycles de pemetrexed (excluant de fait les progresseurs avant ce stade), mais elles sont néanmoins assez rassurantes et s’approchent des considérations utiles de la vraie vie (seuls les non progresseurs sont traités par la double maintenance). La toxicité rénale potentielle des deux molécules associées peut être une crainte pour les cliniciens qui redoutent d’obérer les lignes ultérieures par une toxicité qui n’aurait pas récupérée. L’insuffisance rénale est décrite avec chacune de ces molécules séparément mais est effectivement plus fréquente en cas d’association. Même si la tentation est grande d’épargner d’éventuelles toxicités à nos patients, même si certains schémas peuvent laisser penser que l’on peut « désescalader » les doses de chimiothérapie (étude CheckMate 9LA par exemple), il est important de rappeler que l’on ne peut espérer reproduire les résultats obtenus dans les essais princeps si on ne respecte pas, en vie réelle, les schémas de traitement tes que prévus dans les études.