Afatinib ou Afatinib + Cetuximab : résultats de l’essai SWOG S1403

Plusieurs stratégies ont été explorées pour lutter contre l’apparition de mutations de résistance T790M, qui est  le principal mécanisme de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR. Parmi celles-ci l’utilisation de l’osimertinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de troisième génération, s’est largement imposé et est devenue  le standard actuel dès la premier ligne (cliquer ici). 

D’autres stratégies ont été explorées telles que l’addition d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de deuxième génération, l’afatinib, à un anticorps, le cetuximab, décrite pour la première fois dans un essai de phase IB : chez 126 patients un taux de réponse de 29%, était observé chez des patients prétraités par gefitinib ou erlotinib,  qu’ils aient ou non une mutation T790M (cliquer ici pour un accès gratuit).  

A la suite de cette étude et d’études sur des modèles animaux il était logique de chercher à savoir si, en première ligne, l’association de cetuximab à l’afatinib était ou non supérieure au seul afatinib.  C’est l’objectif de cet essai académique mené par le SWOG conçu initialement comme un essai de phase II/III.

Pour être éligibles à cet essai, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade avancé ou métastatique, un PS≤2, ne devaient avoir reçu au préalable aucun traitement anticancéreux et pouvaient avoir des métastases cérébrales asymptomatiques. 

Les objectifs principaux de cet essai de phase II/III étaient la survie globale pour la phase III et la survie sans progression pour la phase II. Au cours de l’étude, parce que les inclusions étaient plus lentes que prévu, la PFS est devenue l'objectif principal unique. Les objectifs secondaires étaient les taux de réponse, la toxicité et la survie globale. 

Après stratification sur le PS et le type de mutation, les patients étaient randomisés pour recevoir :

• Soit de l’afatinib seul à 40 mg/jour per os,
• Soit ce même traitement associé au cetuximab par voie intra-veineuse à 500mg/m2 toutes les 2 semaines. 

Le design initial prévoyait d’inclure 605 patients. Il a été revu à plusieurs reprises et l’étude a finalement été interrompue pour futilité à la suite d’une analyse intermédiaire réalisée après l’inclusion de 168 patients éligibles. 

Résultats

L’âge médian de ces patients était de 66 ans, 91% avaient un PS à 0 ou 1, 96% avaient un adénocarcinome, 64% avaient une délétion de l’exon 19 et 36% une mutation L858R. 

Aucune différence de survie sans progression n’a été observée entres les 2 bras :

La survie sans progression médiane était de 11,9 mois dans le bras expérimental et de 13,4 mois dans le bras standard (HR, 1,01; 95% CI, 0,72-1.43, p = 0,94). Aucune différence n’existait non plus selon les caractéristiques cliniques.  

Les taux de progression et de progression cérébrale à 1 an  étaient respectivement de 46 et 8%  dans le groupe expérimental et de 34 et 14% dans le groupe standard.

Les taux de réponse étaient de 67% dans le bras expérimental et de 74% dans le bras standard, cette différence n’étant pas significative. De même les temps jusqu’à réponse étaient les mêmes. Sous traitement combiné la durée médiane de réponse était de 9,4 mois vs 11,3 mois sous monothérapie. 

Quant à la survie globale, aucune différence entre les deux bras n’était non plus mise en évidence. 

Enfin la survie sans progression comme démontré antérieurement (cliquer ici),  et la survie étaient plus longues chez les malades qui avaient une délétion de l’exon 19. 

Le pourcentage de toxicité de grade ≥3 était plus élevé chez les patients du bras expérimental (72% vs 40%, p<0,0001). Ce sont surtout les signes cutanés qui étaient plus nombreux, les diarrhées n’étant en revanche pas plus fréquentes. 

Les résultats de cet essai démontrent que l’association d’afatinib et de cetuximab n’est pas plus efficace que l’afatinib seul mais est en revanche plus toxique. 

Comme le montre le tableau ci-dessous, ils sont très proches de ceux de l’étude IFCT-1503 coordonnée par Jacques Cadranel et Alexis Cortot rapportés à l’ASCO en 2019 et bientôt publiés. 

C’est maintenant l’osimertinib, qui est le traitement standard de première ligne, et dont il faut chercher à augmenter l’efficacité.  Diverses possibilités sont en cours d’étude.  Il est possible que l’association de l’osimertinib au bevacizumab soit intéressante car en phase II cette association permet d’obtenir une survie sans progression  médiane de 19 mois (cliquer ici). Retenons qu’une étude randomisée de phase III, sponsorisée par le National Cancer Institute,  qui doit inclure 300 malades est en cours (cliquer ici).