Gefitinib et Pemetrexed chez les patients mutés EGFR : suivi prolongé d’une étude de phase II

En septembre 2016 nous commentions les résultats d’une étude de phase II randomisée, industrielle et multicentrique conduite en Asie qui comparait, chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïdes de stade IV avec une mutation activatrice de l’EGFR,  un traitement de première ligne par gefitinib seul à 250 mg/j à ce même traitement  associé au pemetrexed à 500 mg/m2 tous les 21 jours (cliquer ici). La randomisation était faite sur un mode 2/1.  La survie sans progression qui était l’objectif principal était significativement augmentée à 15,8 mois dans le bras expérimental et 10,9 mois dans le bras standard. Au moment de l’écriture de l’article, les données de survie étaient immatures. 

L’objectif de l’étude publiée dans ce numéro de Journal Thoracic Oncology est de donner des résultats plus tardifs, notamment concernant la survie. Il était prévu aussi de donner des informations concernant la thymidylate synthase (TS), en tant que marqueur de l’activité du pemetrexed. 

Au moment de la fermeture de la base, 111 des 195 (58%) patients étaient décédés et la durée médiane de survie était supérieure dans le bras pemetrexed + gefitinib (43,4 mois vs 36,8 mois) sans que cette différence n’atteigne la significativité (HR = 0,77, (95%CI 0,5-1,2), p= 0,105). Les chiffres de survie sans progression restaient supérieurs dans le bras expérimental (16,2 mois vs 11,1 mois) et cette différence restait significative (HR = 0,67, (95%CI 0,5-0,9), p= 0,009).

Parmi ces patients, 146 avaient une expression de TS évaluable :

• Pour les patients qui avaient une expression faible, la survie sans progression médiane était de 22,6 mois (95% CI : 17,1-24,9) dans le bras expérimental et de 11 mois (95% CI : 9,6-13,7) dans le bras standard. Le HR était à 0,47, p=0,016).
• En revanche, pour les patients qui avaient une expression élevée, la survie sans progression médiane était de 12,6 mois (95% CI : 10-16,9) dans le bras expérimental et de 9,9 mois (95% CI : 8,1-16,8) dans le bras standard. Le HR était à 0,83, p=0,522).
• Il n’y avait cependant pas d’interaction significative avec l’expression de TS mais seulement une tendance significative. 

Un peu plus de patients du bras standard ont reçu un traitement ultérieur (78 vs 68%) qu’il s’agisse d’un inhibiteur de la tyrosine kinase ou de chimiothérapie. Moins de 15% des patients des 2 bras ont reçu de l’osimertinib (toutes lignes confondues). 

La plupart des patients ont eu des effets adverses de tous grades et davantage de patients du bras expérimental ont eu un événement secondaire rapporté au traitement de grade ≥3 (24,4% vs 9,2%). La plupart des différences concernaient les toxicités biologiques notamment les transaminases. 

Il est dommage que cette étude n’ait pas eu les effectifs d’une étude de phase III qui lui auraient probablement permis de démontrer un bénéfice significatif de survie comme ont été récemment démontrés des bénéfices significatifs de survie avec l’association gefitinib, pemetrexed et carboplatine (cliquer ici) et (ici). 

De toutes façon l’étude FLAURA (cliquer ici) a fait de l’osimertinib un nouveau standard de traitement dès la première ligne. C’est donc maintenant l’association d’osimertinib et de chimiothérapie qu’il faut comparer au seul osimertinib comme le fait l’étude FLAURA 2 qui est actuellement en cours (cliquer ici). Il ne semble pas que l’association d’osimertinib et de pemetrexed en monothérapie fasse actuellement l’objet d’études cliniques prospectives.