Les associations de Pembrolizumab ou d’Atezolizumab à la chimiothérapie ont elles une activité différente ?

Les associations de chimiothérapie et de pembrolizumab et de chimiothérapie, atezolizumab ±bevacizumab sont significativement plus actives que la chimiothérapie exclusive dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules mais la comparaison de l’efficacité de ces associations par des études randomisées n’a pas encore été réalisée. En attendant de pouvoir bénéficier de telles études il n’était pas inintéressant de tenter une comparaison indirecte ajustée par l’appariement de certains facteurs pronostiques. 

Ce sont les résultats de ce travail qui sont rapportés ici à partir des données individuelles des patients inclus dans 4 études résumées ci-dessous :

La méthode utilisée ici est une comparaison indirecte ajustée par l’appariement de certains facteurs pronostiques qui est utilisée lorsque toutes les données individuelles des patients d’une étude sont disponibles (ici les études KEYNOTE) et qu’on peut y agréger les données publiées d’autres études (ici les études IMpower).  

Les critères d’inclusion de ces études étaient assez similaires. Pour les comparaisons effectuées, les patients de stade IV de ces 4 études ont été appariés sur l’âge, le sexe, le PS, l’origine ethnique, le tabagisme et les sites métastatiques. En revanche le statut PD-L1  n’a pas été apparié, les auteurs justifiant cette attitude par le fait que les techniques utilisées n’étaient pas les mêmes. 

Cette étude est à promotion industrielle (elle financée par Merck Sharp et Dohme Corp).  

Résultats 

Pembrolizumab + Chimiothérapie vs Atezolizumab + Chimiothérapie

Cette comparaison est celle de l’étude IMpower 130 aux études KEYNOTE. Pour cette comparaison, les données des 2 études étaient comparables à l’exception des métastases osseuses qui étaient plus fréquentes dans les études KEYNOTE : de ce fait, aux 451 malades des études IMpower 130, ce n’est que 428 des 469 malades des études KEYNOTE qui ont été comparés. Après appariement les groupes étaient identiques concernant les 6 critères d’appariement décrits plus haut. 

La survie médiane des patients ayant reçu du pembrolizumab était supérieure à celle des patients ayant reçu de l’atezolizumab (23 vs 18,2 mois) avec un HR significatif à 0,80 (0,67-0,95), p=0,012. Il en était de même des taux de survie à 6 mois, 1 an et 2 ans respectivement à 85,6 vs 79,8 %, 70,5 vs 62,2 % et 48,2 vs 40%. 

Il en était de même de la survie sans progression appréciée par un comité indépendant (0,79 (0,67-0,93), p=0,004) et les taux de réponse étaient similaires. 

Pembrolizumab + Chimiothérapie vs Atezolizumab + Chimiothérapie + Bevacizumab 

Cette comparaison est celle de l’étude IMpower 150 aux études KEYNOTE. Pour cette comparaison, les données des 2 études étaient comparables sur tous les points à l’exception de l’origine ethnique car il y avait davantage de caucasiens dans les études explorant le pembrolizumab et aux 356 malades de l’étude IMpower 150 n’ont finalement été comparés que 389 des 469 malades des études KEYNOTE. Après appariement les 6 critères d’appariement décrits plus haut étaient également identiques.

La survie médiane des patients ayant reçu du pembrolizumab et une chimiothérapie était supérieure à celle des patients ayant reçu de l’atezolizumab, une chimiothérapie et du bevacizumab  (22,4 vs 19 ,3 mois) mais cette différence n’était pas significative (HR 0,86 (0,72-1,03), p=0,09. En revanche, la survie sans progression était significativement supérieure sous pembrolizumab avec une médiane à 9,2 vs 8,5 mois) (0,81 (0,68-0,96),  p=0,014). Les taux de réponse sous atezolizumab étaient en revanche supérieurs. 

La méthodologie de cette étude est intéressante. Celle-ci reste néanmoins une étude comparative d’études randomisées et de ce fait ne peut pas démonter la supériorité d’un traitement sur un autre. Elle ne peut que suggérer cette différence et inciter à la réalisation d’études prospectives randomisées. Un point est particulièrement important : l’absence d’appariement sur le statut PD-L1 que les auteurs justifient par le fait que la technique est différente. L’importance de l’expression de PD-L1 est telle qu’on peut se demander s’il n’y a pas là un biais important. Et cela d’autant plus que les taux de « forte expression » c'est à dire les taux de malades qui expriment à ≥50 % PD-LI dans les études Keynote ou qui sont TC3 ou IC3 dans les essais IMPower sont de 33 et 32% dans les études Keynote et à 19 et 20% dans les études IMPower …. Mais on ne peut effectivement n'en tirer aucune conclusion  puisque ce n’est pas la même technique…