Nivolumab en deuxième ligne : quelle survie à 4 ans ?

Cet article rapporte les résultats d’analyses poolées des 4 études, toutes commentées sur ce site. Il s’agit de deux études de phase III, les  études Checkmate 017 dans les cancers épidermoïde (cliquer ici), et 057 dans les cancers non épidermoïdes (cliquer ici), d’une étude de phase II, l’étude CheckMate 063 (cliquer ici) et  d’une étude de cohorte, l’étude CheckMate 003 (cliquer ici).  A plusieurs reprises nous avons commenté les résultats de suivi à long terme de certaines de ces études faisant état de possibles survies très prolongées chez un pourcentage de patients qui pouvait atteindre 10 ou 15%. 

L’analyse qui est rapportée ici apporte des données à long terme des patients traités par nivolumab qui sont obtenues après un suivi d’au moins 4 ans . Pour les patients traités par docetaxel, ce sont les données des deux études comportant ce bras de référence, CheckMate 017 et O57qui sont recueillies.  

Un total de 664 patients ont été traités dans ces 4 études ans ces 4 études, la plupart par 3 mg/kg toutes les 2 semaines. La durée médiane de survie de l’ensemble des patients traités par nivolumab était de 10,3 mois.

Le taux estimé de survie à 4 ans des patients traités par nivolumab était de 14%. Ils étaient similaires selon l’histologique mais dépendait de l’expression de PD-L1 :

• 19% chez les patients dont la tumeur exprimait PD-L1 à au moins 1%.
• Et 11% chez ceux dont la tumeur n’exprimait pas PD-L1.   

Les caractéristiques des patients vivants à 4 ans étaient les mêmes que celles des autres patients avec 4 exceptions : il y avait plus de longs survivants chez les patients dont le PS était à 0, dont la tumeur exprimait PD-L1  à au moins 1%, dont la tumeur exprimait PD-L1  à au moins 10%, et qui n’avaient pas de métastase hépatiques. Les données concernant la survie sans progression étaient sensiblement identiques avec une PFS à 4 ans de 8%, non influencée par l’histologie mais influencée par le statut PD-L1. 

Les taux de réponse à 6 mois étaient fortement liés à la survie puisque les pourcentages des survie à 4 ans étaient :

• de 56% chez les répondeurs,
• de 19% chez les stables, 
• et de 4% chez les malades en progression à 6 mois

Dans les études de phase III CheckMate 017 et O57 qui comportaient un bras docetaxel, le taux de survie à 4 ans était de 14% dans le bras nivolumab et seulement de 5% sous docetaxel. La comparaison des deux bras montre que :

• les taux de réponse étaient plus élevés sous nivolumab que sous docetaxel (19 vs 11%),
• les temps jusqu’à réponse étaient les mêmes (2,1 vs 2,2 mois),
• les durées de réponse étaient beaucoup plus élevées (23,8 vs 5,6 mois). 

Les courbes de survie des répondeurs de ces deux études sont particulièrement intéressantes en montrant une courbe habituelle pour les malades sous docetaxel et sous nivolumab à partir de 3 ans un plateau observé chez plus de la moitié de ces répondeurs sous nivolumab.   

Aucune nouvelle donnée de toxicité n’apparait à long terme avec 13% d’événements secondaires rapportés au traitement, 10% d’effets adverses sévères de tous grades rapportés au traitement.   

Ces données sont extrêmement intéressantes parce qu’elles portent sur plus de 600 patients traités en deuxième ligne après progression sous une chimiothérapie comportant du platine. Ces résultats sont proches des données de survie prolongée de l’étude KEYNOTE 001 dans laquelle le taux de survie à 4 ans des patients traités en deuxième ligne ou plus était de 28 ,2% (cliquer ici). On en retiendra une corrélation avec le statut PD-L1,  mais qui n’est pas absolue puisque 11% des patients des patients dont la tumeur n’exprimait pas PD-L1 étaient vivants à 4 ans. On retiendra aussi une forte corrélation avec la réponse, mais qui n’est pas non plus absolue non plus puisque si 56% des répondeurs sont vivants à 4 ans, ce sont quand même 19% chez les stables qui le sont. On retiendra enfin que chez les répondeurs, la survie sous chimiothérapie ne cesse de décroitre alors qu’un plateau semble apparaitre dès 3 ans sous immunothérapie. Souvenons nous cependant que ces résultats ne s’appliquent qu’à des patients qui ont les mêmes caractéristiques que celles des patients traités dans le cadre d’essai thérapeutiques dont les patients de mauvais PS ou ceux atteints de métastases cérébrales en progression par exemple avaient été écartés.