Premiers résultats d’un nouvel anti-CTLA4, le Quavonlimab, dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaires ciblant PD1 ou PDL1 ont constitué une véritable révolution dans la prise en charge du cancer bronchique non à petite cellules. Pour autant, le bénéfice qu’ils apportent semblent ne concerner qu’une minorité de patients, même si la sélection selon le niveau d’expression de PDL1 au niveau tumoral permet d’améliorer les résultats en monothérapie. L’absence d’efficacité de ces molécules peut parfois s’expliquer par la présence de multiples points de contrôles qui régissent la réaction immunitaire, qui ne dépend pas uniquement de PD1/PDL1. Une autre cible fait l’objet de recherches depuis de nombreuses années avec des résultats parfois discordants. Il s’agit de l’interaction de CTLA4 avec les ligands CD80 et CD86. Ce récepteur intervient notamment dans la phase de priming de la réaction immunitaire et lorsqu’il est activé, freine la prolifération lymphocytaire clonale après activation par la cellule présentatrice d’antigène.  L’ipilimumab est un Ac anti CTLA4 développé dans le mélanome puis dans le cancer bronchique non à petites cellules (cliquer ici) (et ici) et très récemment dans le mesothéliome (cliquer ici) qui en association avec le Nivolumab a montré des résultats très séduisants confirmant l’intérêt d’associer un anti CTLA4 avec un inhibiteur de PD1/PDL1. Des résultats de l’association du tremelimumab avec le durvalumab sont attendus prochainement. 

La publication rapportée ici est une étude de phase I multicentrique non randomisée qui a évaluée le Quavonlimab (Ac humanisé de type IgG1 administré IV) à plusieurs posologies en phase d’expansion d’abord puis en confirmation, associé au Pembrolizumab (200 mg dose fixe toutes les 3 semaines). L’objectif principal était d’analyser le profil de tolérance et de déterminer la dose à retenir pour le développement en phase 2. 

Au total 39 patients avec des tumeurs solides ont été inclus dans la phase d’expansion et 134 patients avec un CBNPC métastatique dans la phase de confirmation. Les taux de DLT varient de 0% à 13.3% selon la posologie dans la cohorte d’expansion et de 5.0% à 10.0% dans les cohortes de confirmation. La seule DLT retrouvée chez plus de 1 patients quelle que soit la cohorte était la survenue d’une pneumopathie qui a concerné 4 patients. Le temps médian de traitement était de 43 jours et 127 jours respectivement dans chacune des deux phases. La dose maximale tolérée pour le quanvonlimab n’a pas été atteinte. Néanmoins, les toxicités de grade 3 ou plus ayant entrainé l’arrêt du traitement étaient plus souvent retrouvées avec la posologie de 75 mg toutes les 3 semaines (posologie maximale testée). Aucun décès toxique n’est rapporté. Les toxicités rencontrées sont habituelles avec cette classe de traitement (prurit, dysthyroïdie, cytolyse biologique…). Aucun cas de myocardite n’a été rapporté. 

En termes d’efficacité, chez les patients CBNPC traités en première ligne, la médiane de survie sans progression était de 6.1 mois et le taux de PFS à 6 mois de 54%. La médiane de survie  était de 16.5 mois avec un taux de survie à 6 mois de 67%. 

On note chez les patients une élévation importante des lymphocytes circulants CD4+ et CD8+ après perfusions de quavonlimab, corrélée à la dose. Les réponses tumorales étaient plus fréquentes chez les patients PDL1 positifs (39% de taux de réponse), mais le charge mutationnelle n’était pas corrélé à la réponse. 

Basées sur ces données jugées comme prometteuses, une phase I/II est en cours dans le mélanome et une phase II dans le cancer bronchique non à petites cellules  en première ligne, avec stratification sur une signature génique et la charge mutationnelle. Compte tenu du profil de toxicité moindre et de l’efficacité attendue similaire aux autres posologies, la dose retenue de quavonlimab est de 25mg toutes les 6 semaines. Affaire à suivre.