Statut PD-L1 des malades inclus dans l’étude PACIFIC : de nouveaux résultats

Nous avons commenté sur ce site en septembre 2017 (cliquer ici)  puis en septembre 2018 (cliquer ici) les premiers résultats de l’étude PACIFIC  qui compare, chez des malades traités par radiochimiothérapie  et non progressifs après ce traitement,  l’administration de durvalumab à celle d’un placebo .  Un important bénéfice de survie était obtenu sous durvalumab. 

Dans la publication de 2018,  le HR de survie était à 0,46 (0,27-0,78) chez les malades dont la tumeur exprime PD-L1 ≥ 25% et 0,92 (0,63-1,34) chez les PD-L1 <25%.  Une analyse exploratoire posthoc a ensuite été effectuée à la demande des autorités de santé chez les malades dont la tumeur n’exprime pas PD-L1 et  le HR de survie était  à 1,14. De ce fait l’AMM a été restreint aux « malades atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé, non opérable, dont les tumeurs expriment PD-L1 ≥ 1 % des cellules tumorales et dont la maladie n'a pas progressé après une chimioradiothérapie à base de platine ».

En février 2020 de nouveaux résultats ont été publiés (cliquer ici) confirmant un bénéfice de survie important puisque dépassant 13% à 3 ans.   On notera que le HR de décès était à ce moment  à 0,50 (0,30-0,83) chez les malades dont la tumeur exprimait PD-L1 ≥ 25% et à 0,89 (0,63-1,25) chez les PD-L1 <25%.

Ce sont les résultats d’une nouvelle analyse exploratoire concernant le statut PD-L1  qui sont présentés ici. 

Rappelons tout d’abord que si 713 patients ont été randomisés, on disposait de seulement 63% (n=451) des patients avec des échantillons permettant d’établir le statut PD-L1. Parmi ceux-ci,deux analyses ont été effectuées :

• L’analyse réalisée à partir des groupes prévus parmi lesquels : 
  • 159 (35%) avaient une expression ≥25% 
  • Et 292 (65%) une expression <25%. 
• Et l’analyse effectuée à partir de groupes constitués a posteriori (analyse post hoc) parmi lesquels :
  • 303 (67%) avaient une expression ≥1% dont 144 (32%) avaient une expression entre 1 et 24%
  • Et 148 (33%) n’exprimaient pas PD-L1. 

L’analyse post hoc a été réalisée sur des populations qui, comme c’est fréquent dans ce type d’analyse, n’avaient pas les mêmes caractéristiques :

• il existait des différences significatives concernant les caractéristiques cliniques des patients dont les statuts PD-L1 étaient connus ou non : 51% des patients dont le statut PD-L1  était connu avaient un cancer épidermoïde contre seulement 36% de ceux dont le statut était inconnu. 
• De même, dans cette analyse des différences notables existaient chez les patients n’exprimant pas PD-L1 entre ceux qui ont reçu du durvalumab et ceux qui ont reçu un placebo : dans le groupe de durvalumab il y avait davantage de patients âgés (48 vs 36%), d’asiatiques (33% vs 22%), d’hommes (79 vs 69%), d’épidermoïdes (59 vs 48%) et de stades IIIB (48 vs 41%). 

Les HR de survie sans progression et de survie globale sont résumés sur le tableau ci-dessous pour toutes les expressions de PD-L1  : 

On voit sur ce tableau que la survie sans progression était plus élevée pour toutes les catégories de patients, y compris dans la catégorie PD-L1 <1% ajoutée a posteriori.

En ce qui concerne la survie, elle est également supérieure pour toutes les catégories, à l’exception de celle regroupant les patients qui n’exprimaient pas PD-L1. Chez ces patients la survie est plus élevée dans le bras placebo.  On notera que le HR de ces patients PD-L1 <1% s’est rapproché de 1, puis qu’il était à 1,36 (0 ,79-2,34) dans l’annexe des résultats publiés en 2018 et qu’il est maintenant à 1,14 (0,71-1,84). 

L’analyse selon le profil de toxicité montre que celui-ci est proche dans les différents groupes de malades. 

Globalement cette étude est positive puisque les deux objectifs principaux de cette étude, la survie globale et la survie sans progression sont atteints. Ils sont atteints pour les 2 catégories de patients qu’il était projetée d’étudier (chez les patients pour lesquels on disposait du statut PDL1)  définies par la valeur de 25%. 

L’analyse post-hoc demandée par les autorités de santé et qui ne montre pas de bénéfice pour les PD-L1  <1% reste très contestable  compte tenu des importantes différences de caractéristiques cliniques qui existent entre les patients traité par durvalumab et ceux qui ont reçu un placebo.