Un tiers des patients PD-L1 ≥50% traités par Pembrolizumab dans l’étude KEYNOTE 024 sont vivants à 5 ans.

Le 9 octobre 2016, nous commentions ici les premiers résultats de l’étude KEYNOTE-024 qui comparait 4 à 6 cycles de chimiothérapie à base de platine à une immunothérapie par pembrolizumab chez plus de 300 patients qui présentaient un cancer bronchique non à petites cellules sans mutation activatrice de l’EGFR  ni translocation ALK-EML4, ayant un PS à 0 ou 1 et un score PDL1 d’au moins 50%  (cliquer ici). Le fait que ce commentaire ait été lu par plus de 600 personnes traduit bien combien les résultats de cette étude étaient novateurs :  avec une médiane de suivi de 11,2 mois, la survie sans progression était significativement augmentée avec un HR à 0,50 (95%CI : 0,37-0,68) et le risque de décès était également significativement diminué à (HR =0,60, 95%CI : 0,41-0,89). Cependant, à la suite de cette publication, certains auteurs, compte tenu que les données de beaucoup de patients étaient censurées au moment de la premier publication, se sont interrogés sur l’impact de ces résultats sur la survie à long terme (cliquer ici). Il a fallu attendre une deuxième publication pour que soit démontrée la persistance d’une augmentation significative de la survie (HR = 0,63 (0,47-0,86), p= 0,002). Cette augmentation était observée malgré un crossover qui concernait plus de la moitié des patients du bras standard. Elle se traduisait par une augmentation de 34 à 51% de la survie à 2 ans (cliquer ici) . 

Mais qu’en est-il à 5 ans ? C’est la question qui est posée dans cette publication récente qui porte sur les données obtenues avec une durée médiane de suivi de 59,9 mois. 

Parmi les 151 patients du bras chimiothérapie, 99 ont reçu ensuite un anti PD-1 ou PD-L1  dont 83 du pembrolizumab. 

A la date de point, 103/154 patients (66,9%) du bras immunothérapie et 123/151 (81,5%) patients du bras chimiothérapie sont décédés. La durée de survie médiane et le taux de survie à 5 ans étaient beaucoup plus élevés chez les patients du bras pembrolizumab comme le montre le tableau ci-dessous : 

Dans des analyses exploratoires, les auteurs démontrent :

• Que ce bénéfice de survie est noté non seulement chez les répondeurs mais aussi chez les stabilisés (21 vs 14 mois). 
• Et que la survie est encore meilleure chez les 21 patients qui ont arrêté leur traitement pour évènements secondaires rapportés au traitement : elle était chez ces patients de 35,9 mois et le taux de survie à 5 ans était de 35%.  

La survie sans progression médiane était de 7,7 mois chez les patients du bras immunothérapie vs 5,5 mois chez ceux du bras chimiothérapie (HR, 0,50; 95% CI, 0,39-0,65).

La PFS2 , c'est à dire le temps séparant la randomisation de la progression après la deuxième ligne ou du décès était de 24,1 mois chez les patients du bras pembrolizumab et de 8,5 mois chez ceux du bras chimiothérapie. 

Les taux de réponse étaient de 46,1 % chez les patients du bras pembrolizumab  versus 31,1 % chez eux du bras chimiothérapie.  Il y avait 7 réponses complètes dans le groupe pembro et aucune dans le groupe chimiothérapie. Enfin la durée médiane de réponse était de 29,1 mois dans le groupe pembrolizumab et 6,3 mois dans le groupe chimiothérapie. 

Les taux d’évènements secondaires rapportés au traitement étaient de 76,6%, dont 31,2% de grades 3-5, sous pembrolizumab et de 90% dont 53,3% de grades 3-5, sous chimiothérapie. Les taux d’effet adverse sévère étaient réponse de 22,7 et 20,7 mois et il y a eu 2 et 3 décès rapportés au traitement respectivement dans les bras immunothérapie et chimiothérapie. Aucun nouveau signal de toxicité n’a été observé à long terme. 

Parmi les patients du bras pembrolizumab, 39, c’est-à-dire le quart, ont reçu 35 cycles en deux ans. Les caractéristiques initiales de ces patients étaient similaires à celles de l’ensemble des patients. Les réponses obtenues était le plus souvent des réponses objectives puisque parmi ces patients 10 % était en réponse complète, 72 % en réponse partielle et 15 % en stabilité. Des évènements secondaires rapportés au traitement étaient observés chez 87% d’entre eux dont 15% de grade 3-4 et le taux d’événements immunologiques était proche de celui de l’ensemble de la population. 

Après les thérapeutiques ciblées qui, chez les patients qui ont des mutations « ciblables »,  ont modifié profondément la survie des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, voilà qu’un nouveau bond en avant vient d’avoir lieu,   cette fois chez les malades métastatiques qui n’ont pas ces mutations :  sous pembrolizumab leur  survie à 5 ans dépasse 30% lorsqu’ils ont une expression de PD-L1  ≥50%.  Même les malades du bras standard ont profité, grâce au crossover, de l’immunothérapie de deuxième ligne puisque leur taux de survie dépasse 16%  à 5 ans, alors que ce taux était auparavant, chez les malades atteints de cancers métastatiques sans mutation « ciblable », de l’ordre de 5%.  Mais ce bénéfice reste très inférieur à celui des malades qui ont reçu l’immunothérapie en première ligne.  C’est un nouveau progrès dont nous avons ici la confirmation et ce progrès est considérable.