Ramucirumab et inhibiteur de la tyrosine kinase : l’étude RELAY, une étude de phase III

L’association d’un inhibiteur de la tyrosine kinase à un inhibiteur de VEGF a été explorée à plusieurs reprises par plusieurs études de phase II commentées sur ce site puis par une étude de phase III dont nous analysions sur ce site les résultats il y a quelques mois. Cette étude de phase III explorait l’association d’un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR, l’erlotinib,  et du bevacizumab (cliquer ici) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde de stade IIIB ou IV avec une mutation usuelle. Elle  était positive sur son objectif principal qui était la survie sans progression (16,9 vs 13,3 mois, HR = 0,605, (95% CI : 0,417–0,877); p=0,016). 

Voici maintenant une autre étude de phase III avec le ramucirumab, un anticorps monoclonal qui se fixe au domaine extracellulaire du VEGFR-2 avec une forte affinité et qui a été l’objet de plusieurs études dans les cancers bronchiques non à petites cellules  commentées sur ce site, telle que surtout l’étude REVEL (cliquer ici) et (ici)  et (ici). 

Ce sont les résultats de cette étude de phase III, l’étude RELAY, qui viennent d’être publiés dans le Lancet Oncology. 

C’est une étude à promotion industrielle qui a été menée dans 100 hôpitaux de 13 pays. 

Pour être inclus, les patients devaient avoir un cancer bronchique non à petites cellules de stade IV avec une mutation usuelle de l’EGFR.  Leur PS devait être à 0 ou 1 et ils devaient avoir au moins une lésion mesurable. Ils ne devaient pas avoir de mutation T790M, de métastases cérébrales et plusieurs autres facteurs d’exclusion tels qu’un troisième secteur nécessitant des drainages fréquents, un syndrome cave supérieur, une insuffisance cardiaque, des troubles du rythme, des antécédents personnels ou familiaux de thrombose.

La randomisation était stratifiée selon le sexe la région (asiatique ou non) et le type de mutation. Les patients recevaient :

• Soit de l’erlotinib à 150 mg/jour et du ramucirumab à 10 mg/kg IV toutes les deux semaines,
• Soit de l’erlotinib et un placebo au même rythme. 

L'objectif principal était la survie sans progression. Les objectifs secondaires étaient la tolérance, la survie, le taux de réponse, et la durée de réponse. 

Il était prévu d’inclure 450 patients pour déceler dans le groupe Ramucirumab un HR de survie sans progression à 0,71.

Un total de 449 patients ont été inclus et randomisés soit dans le groupe erlotinib (n=224) soit dans le groupe placebo (n=225). Les caractéristiques des patients des deux groupes étaient bien réparties. 

Avec un temps de suivi médian de 20,7 mois la survie sans progression médiane des patients du groupe ramucirumab était significativement supérieure à celle des patients du groupe placebo comme le montre le tableau ci-dessous : 

Cette étude qui montre un important et significatif bénéfice de survie sans progression est donc positive.  Les données de survie ne sont pas matures, mais les taux de survie à un an et deux ans sont pour l’instant les mêmes. 

Les traitement de deuxième ligne n’étaient pas significativement différents dans les deux groupes

La plupart des événements secondaires étaient attendus et en rapport avec l’erlotinib (diarrhée, signes cutanés etc). On note 22 % hypertension de grade 1-2 dans le groupe Ramucirumab et 7% dans le bras placebo et 24 % hypertension de grade 3 dans le groupe Ramucirumab et 5% dans le bras placebo. Il n’y a pas eu d’HTA de grade 4. En ce qui concerne les événements hémorragiques, ce sont surtout ceux de grades 1 et 2 qui étaient augmentés dans le groupe expérimental (53 % versus 24 %). En revanche, il n’y avait pas de différence concernant les rares accidents de grade 3 et 4. Les accidents thrombo-emboliques étaient rares sans différence entre les deux groupes.

Cette étude prouve donc qu’en association à l’erlotinib, la survie sans progression des patients mutés EGFR qui reçoivent du Ramucirumab est significativement supérieure à celle des patients qui reçoivent un placebo. 

Néanmoins le standard de traitement de première ligne de ces malades est maintenant l’osimertinib depuis les résultats de l’étude FLAURA qui permet d’obtenir à lui seul une survie sans progression de 18,9 mois (cliquer ici). On voit ainsi que l’association d’erlotinib et de ramucirumab permet d’obtenir une survie sans progression qui est très proche de celle obtenue par l’osimertinib seul avec moins de toxicité. 

C’est donc à l’osimertinib qu’il faut maintenant associer les anti VEGF et on retiendra  que deux études de phase II sont en cours : l’une explore l’addition du bevacizumab à l’osimertinib   (cliquer ici) et l’autre l’addition de ramucirumab à l’osimertinib (cliquer ici).