Inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR et métastases cérébrales des patients qui présentent une mutation

Nous avons déjà commenté sur ce site 6 études consacrées à l’activité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR sur les métastases cérébro-méningées des cancers bronchiques non à petites cellules (/prev-em-onco/1957, /prev-em-onco/2188, /profil-moleculaire-des-cancers-adenosquameux, /apres-chirurgie-thoracique-lanxiete-preoperatoire-et-les-douleurs-postoperatoires, /chez-les-patients-mutes-lafatinib-en-premiere-ligne-entraine-t-elle-une-amelioration, /la-lobectomie-effectuee-par-videochirurgie-t-elle-les-memes-contre-indications-que).

L’étude publiée ce mois ci dans Lung Cancer est une étude prospective monocentrique japonaise qui a été menée de 2007 à 2012 et qui concerne des patients, non antérieurement traités par inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, présentant des métastases cérébrales « actives ».  Ils recevaient initialement du gefitinib à la dose usuelle de 250 mg et lorsque ce traitement était interrompu pour progression ou toxicité, ils recevaient de l’erlotinib à la dose de 150 mg. L’irradiation n’était administrée qu’ensuite en traitement de deuxième intention.

Au total 41 patients sont rentrés dans cette étude. Presque tous étaient asymptomatiques puisque seulement trois présentaient des signes neurologiques. Les trois quarts des lésions cérébrales étaient diagnostiquées au moment du diagnostic initial. Les 10 cas restant étaient diagnostiqués pendant ou après le traitement initial. Les trois quarts des patients  étaient des femmes et les trois quarts étaient non fumeurs. L’âge moyen était de 65 ans et la plupart des patients avaient un PS à 0 ou 1. Moins d’un quart des patients n’avaient qu’une métastase cérébrale. La plupart en avaient donc plusieurs le plus souvent petites <15 mm.

Le taux de réponses objectives était de 87,8%, dont 31,7% de réponses complètes. Ils étaient supérieurs chez les patients présentant une délétion de l’exon 19 sans que cette différence n’atteigne la significativité.

Le temps médian jusqu’à interruption du gefitinib était de 10,6 mois[1].

L’erlotinib a été administré comme traitement de deuxième ligne dans 13 cas. Dans un cas ce traitement a été arrêté pour anorexie au bout d’une semaine. Dans les 12 cas, 3 réponses complètes ont été observés et 4 réponses partielles. Trois stabilités et 2 progressions ont été observées. Le temps médian jusqu’à progression des lésions cérébrales a été de 11,9 mois après le début de l’erlotinib.

Dans cette étude, les inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR ont été capables de retarder le traitement de 17,9 mois et les taux de survie à 6 mois, 1 et 2 ans étaient de 97,6, 91,9 et 48,6%. La médiane de survie à partir du diagnostiques de Métastases cérébrales était de 21,9 mois. Le type de mutations influençait cette fois significativement la survie : 30,3 mois pour les délétions de l’exon 19 et 19,8 mois pour les mutations L858R.

Cette étude démontre que chez les patients qui présentent plusieurs métastases cérébrales et une mutation activatrice de l’EGFR le traitement de première intention doit incontestablement être un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR. Ce traitement permet d’induire de longues survies et de retarder considérablement l’heure de la radiothérapie palliative.

Beaucoup de questions se posent encore qui justifient la poursuite d’une recherche clinique active :

-       Quel traitement choisir? On n’a pas de réponse à cette question à la lecture de cet article et cette question reste ouverte.

-       Peut-on comme le suggèrent certains articles associer une radiothérapie cérébrale (/recommandations-du-jama-sur-le-depistage) ?  Ceci ne peut se concevoir que dans le cadre d’essais cliniques et c’est probablement une voie de recherche intéressante.

-       Que doit-on faire lors de la progression ?

-       Augmenter les doses comme cela a été suggéré avec l’erlotinib pour les métastases méningées (/profil-moleculaire-des-cancers-adenosquameux) ? 

-       Ou changer d’inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR ? Dans cette série il est certain que l’administration d’erlotinib après échec du gefitinib a permis de redonner encore une réponse prolongée plus d’une fois sur deux et de stabiliser la maladie une fois sur quatre.